Jak je to ve skutečnosti s antianemiky?

Únava způsobená chronickou anémií vedla k tomu, že řada nemocných byla mezi dialýzami schopna jen minimální fyzické aktivity. Jakákoli akutní ztráta krve znamenala automaticky ohrožení života, protože anemičtí pacienti neměli potřebnou rezervu.

Po rozšíření léčby erytropoetinem se ukázalo, že mnoho symptomů přikládaných původně chronickému selhání ledvin bylo vlastně příznakem nedostatečně kompenzované anémie. V dalších letech se objevily nové přípravky odvozené od erytropoetinu – epoetin-beta a darbepoetin –, a tím vznikla celá nová kategorie antianemik (ESA, erythropoiesis stimulating agents). Lepší dostupnost těchto látek vedla k rozšiřování léčebných indikací ve dvou směrech. Jednak se postupně zvyšovala hodnota, na které je udržován hemoglobin dialyzovaných pacientů, jednak se ESA začala podávat onkologicky nemocným ke kompenzaci anémie vyvolané základním onemocněním a následnou chemoterapií. Jak je v současné medicíně obvyklé, mapování nových hranic pro použití ESA bylo impulsem k celé řadě klinických studií. Zveřejnění jejich výsledků vyvolalo odbornou diskusi, která se později přenesla i do denního tisku, a přineslo odezvu, která není u odborných problémů zcela běžná. Řada článků a samotných titulků může na první pohled vzbuzovat dojem, že se jedná o selhání medicíny, o léky, které pacientům více škodí, než pomáhají. Je proto vhodné se pokusit o shrnutí celé diskuse a případné poučení z jejího průběhu.

Přínos ESA pro dialyzované

Pokusme se odpovědět na dvě základní otázky: jak se obecně změnila pozice ESA po zmíněných studiích a jaký bude dopad na praxi v ČR?

Přínos ESA pro nefrologické pacienty lze zvažovat ve čtyřech oblastech: kardiovaskulární mortality, progrese základního onemocnění, kvality života a omezení transfuzí. Anémie se vyvíjí již v časných fázích renální insuficience, často dlouho před zahájením dialýzy. Neléčená anémie vede k hyperkinetické cirkulaci a přispívá k rozvoji hypertrofie levé komory srdeční. Léčba erytropoetinem vede již po třech měsících k ústupu hypertrofie levé komory měřitelnému echokardiograficky. Podle některých autorů je pokles hemoglobinu o 10 g/l u pacienta na dialýze spojen se vzestupem mortality o 14 procent. Léčba anémie v predialýze má vliv na progresi onemocnění ledvin do konečného selhání, pacienti léčení erytropoetinem dospěli k dialýze později než neléčení. Pro pacienta je nejzajímavější efekt ESA na kvalitu života. Tu ovlivňuje již zmíněný efekt na kardiovaskulární aparát, ale i vliv na další orgánové systémy. Kompenzací anémie se zlepší celková výkonnost, klesá dušnost a únava, zlepšuje se soustředění, paměť i kvalita spánku, upravují se sexuální funkce. Omezení transfuzí nemá jen ekonomický efekt, nesmíme zapomínat, že v éře před erytropoetinem byly transfuze i častou příčinou přenosu hepatitidy. Pro pacienta v čekací listině na transplantaci ledviny má význam i omezený kontakt s HLA antigeny, pokles anti-HLA protilátek, a tím větší naděje na úspěšnou transplantaci.

Je logické, že pozitivní efekt podávání ESA vedl k dalším otázkám: nebylo by vhodné pomocí ESA dosáhnout kompletní normalizace krevního obrazu, není možné touto cestou dále snižovat mortalitu dialyzovaných pacientů? Odpovědí na tyto otázky měly být studie, které posléze vyvolaly onu mediální bouři. Co ve skutečnosti přinesly nového k danému tématu?

Skutečné výsledky studií

Studie CREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta) vybrala pacienty s pokročilou renální insuficiencí, dosud nedialyzované, a randomizovala je do dvou skupin. U první skupiny bylo cílem dosáhnout normálních hodnot hemoglobinu (130 až 150 g/l), druhá skupina byla léčena podle dosavadní praxe s udržováním hemoglobinu mezi 110 a 125 g/l. Po třech letech se ukázalo, že skupiny se neliší v počtu kardiovaskulárních komplikací a v rychlosti poklesu funkce ledvin. Statisticky významný rozdíl byl v pocitu všeobecného zdraví a fyzické zdatnosti, které byly samozřejmě lepší při vyšším hemoglobinu, a v počtu pacientů zařazených do dialýzy, který byl hraničně vyšší v intenzivněji léčené skupině. Kompletní normalizace hemoglobinu přinesla pacientům lepší výkonnost, ale nesnížila kardiovaskulární riziko. Vyšší počet dialyzovaných pacientů v první skupině je v rozporu s udávanou shodnou progresí onemocnění. Vzhledem k tomu, že zařazování do dialýzy nebylo definováno žádným protokolem, má větší váhu objektivní, kvantitativně zhodnocený úbytek renální funkce. Studii lze uzavřít tak, že normalizace krevního obrazu nezpůsobila očekávaný pokles kardiovaskulárních komplikací, ale určitě pacientům neuškodila. Jakýmsi bonusem pro ně bylo subjektivní zlepšení kvality života, v dané věkové kategorii pro pacienty jistě podstatné (průměrný věk byl 59 let v obou skupinách).

Studie CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) byla postavena obdobně, ale vlivem nedokonalé randomizace bylo již na počátku více komplikací ve skupině určené k vyšší korekci anémie. O horším stavu pacientů vypovídá i nezvykle vysoká dávka ESA potřebná k dosažení cílového hemoglobinu. Dalším kritizovaným parametrem byl vysoký počet pacientů, kteří nedokončili studii. Výsledkem byla úmrtnost o 2,3 % vyšší ve skupině s vyšším hemoglobinem, což bylo hraničně statisticky významné (p = 0,07). V ostatních parametrech včetně kvality života se skupiny nelišily.

Odlišné zvyklosti v USA a v ČR

Odborný závěr obou studií by mohl znít: další zvyšování hemoglobinu nemá podstatný přínos pro pacienty a je výhodnější zůstat u stávající praxe částečné kompenzace anémie. To ale nevysvětluje mediální ohlas obou studií. Ten lze vyčíst z následných komentářů, a to ještě jen mezi řádky. Předepisování ESA je ve Spojených státech pro dialyzační střediska finančně výhodné, a proto vzniklo podezření, že za snahou nastavit vyšší doporučené hladiny hemoglobinu se skrývá ekonomický zájem. Náklady na ESA jsou zároveň nejdražší položkou v úhradách za léčbu selhání ledvin, proto je tlak na úsporu v této oblasti velký.

Druhou otázkou je dopad studií na domácí praxi. Odborná doporučení a ekonomická praxe jsou v Evropě obecně odlišné, tudíž nefrologové nemají žádný ekonomický stimul k předepisování vysokých dávek ESA. Naopak, prostředky určené k úhradě léčby anémie jsou na starém kontinentě limitované, takže v řadě zemí pacienti v predialýze ESA vůbec nedostávají. Česká nefrologie je v situaci, kdy ESA dostává 82 % nemocných léčených hemodialýzou v průměrné dávce necelých 6 000 jednotek za týden, a v predialýze bylo v roce 2006 léčeno pouze 537 nemocných, přestože počet sledovaných bude nejméně desetkrát vyšší. Dávka ESA v predialýze nebyla publikována, ale nepochybně je výrazně nižší než u dialyzovaných pacientů. Doporučená koncentrace hemoglobinu byla před zveřejněním popisovaných studií více než 110 g/l, horní mez nebyla stanovena, nyní je doporučeno udržovat hemoglobin mezi 110 a 125 g/l. Průměrná dávka ESA uváděná v americkém registru dialyzovaných pacientů se pohybuje kolem 20 000 jednotek za týden, ve studii CREATE byla týdenní dávka ESA u skupiny s vyšším hemoglobinem 5 000 jednotek a ve skupině CHOIR téměř 12 000 jednotek. Tak vysoké dávkování ESA u nás není možné, minimálně z ekonomických důvodů.

Pomáhá i důraz na substituci železem

To, že i u našich pacientů dosahujeme uspokojivých hodnot krevního obrazu při nižším dávkování ESA, je možné díky některým modernějším postupům. Důrazem na dostatečné dávkování u parenterální substituce železa lze dosáhnout požadované koncentrace hemoglobinu u cca 80 % pacientů při dávce ESA kolem 4 500 jednotek za týden. V naší praxi se nám podařilo dále snížit spotřebu ESA o celou třetinu přechodem z epoetinu-beta na darbepoetin.

Závěry všech dosavadních studií jsou podobné. Používání ESA je bezpečné, pokud vede k parciální úpravě hemoglobinu. Neúspěšné byly pouze pokusy rozšířit indikaci na kompletní normalizaci krevního obrazu. V této oblasti je třeba více diferencovat a hledat specifické podskupiny nemocných, které by z vyšší koncentrace hemoglobinu mohly mít prospěch.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 13/2008, strana A6

Zdroj: