Jak efektivně redukovat reziduální riziko

Oficiální definice reziduálního rizika (RR) říká, že jde o incidenci kardiovaskulárních (KV) onemocnění u pacientů léčených statiny ve standardní nebo intenzivní dávce. Je to KV riziko nemocných se změnami životního stylu, kteří jsou léčeni na cílové hodnoty LDL a optimálně užívají antihypertenziva či protidestičkovou terapii.

"O reziduálním riziku se začalo hovořit v souvislosti se statinovými studiemi, které prokázaly významné snížení (o 30 %) rizika sledovaných pacientů. Všichni jsme zajásali a zároveň zapomínali, že nějaké reziduální riziko navzdory kvalitní léčbě zůstává až u 70 % takto léčených nemocných, a to i na intenzivní statinové terapii," vzpomíná prof. MUDr. Richard Češka, CSc., jenž působí na III. interní klinice 1. LF UK a ve Všeobecné fakultní nemocnici v Praze, a dodává, že v rámci RR hraje významnou roli riziko kardiometabolické. V tomto smyslu nacházíme těsné souvislosti mezi centrální obezitou, důležitými rizikovými faktory KV onemocnění (hypertenze, zvýšené LDL, nízké HDL, hyperglykémie, markery zánětu) a klíčovými faktory, které ovlivňují RR, především metabolickým syndromem, aterogenní dyslipidémií a diabetem 2. typu.

Reziduální riziko u dyslipidémií

V zásadě víme, že primárním cílem léčby patologické koncentrace krevních lipidů je LDL cholesterol. Velmi často zde při monoterapii statiny nedosahujeme požadovaných hodnot a musíme si kromě vysokých dávek statinů ještě vypomáhat léčivy vhodnými do kombinace - ezetimibem, pryskyřicemi a niacinem.

"Naši nemocní se samozřejmě v čase mění - narůstá jim množství viscerálního tuku, jež můžeme objektivizovat měřením obvodu pasu. Zvýšené množství viscerálního tuku je potom spojeno s hyperglykémií, hypertriglyceridémií a nízkým HDL cholesterolem. Právě dvě posledně jmenované hodnoty spolu s výskytem vysoce aterogenních malých denzních částic - a to jak LDL, tak HDL - reprezentují reziduální riziko u dyslipidémií," vypočítává R. Češka.

V rámci redukce RR by měly být nepochybně zvyšovány koncentrace HDL. Statiny, především simvastatin a rosuvastatin, jeho koncentrace sice zvyšují, jde však pouze o jednotky procent. Fibráty, zejména gemfibrozil, HDL mírně zvyšují - ve studii VAHIT došlo ke vzestupu HDL o 6 %, což bylo spojeno s 20% snížením KV rizika.

Jednoznačně nejvyšší vzestup HDL mohou podle R. Češky v současnosti očekávat nemocní užívající niacin. V kombinaci s laropiprantem (viz rámeček) stoupá podle řady studií HDL až o 30 procent. Například ve studii ARBITER 6 došlo nejen k tomuto očekávanému pozitivnímu vzestupu koncentrace HDL, ale zároveň i ke snížení intimo-mediální tloušťky.

Vysoké triglyceridy a nízké HDL

Například ve studiích ACCORD a FIELD bylo prokázáno, že fibráty v kombinaci se statinem snižují koncentraci triglyceridů hlavně u nemocných, kteří mají hypertriglyceridémii a nízké HDL, což jsou klíčové parametry týkající se RR v lipidologii. Pro tyto pacienty jsou ještě další velmi vhodnou léčbou kombinace niacin+statin nebo niacin v monoterapii. "Nás však zajímají nejen biochemické hodnoty. Důležité jsou také výstupy velkých intervenčních studií z hlediska mortality a morbidity.

Například známý Coronary Drug Project prokázal snížení výskytu nefatálních infarktů myokardu, cévních mozkových příhod a nutnosti KV chirurgie téměř o 50 %, důležité ale je, že i po letech po jeho ukončení zůstávala snížená dokonce celková mortalita," upozorňuje R. Češka. Přesvědčivé jsou i výsledky menších studií, které prokázaly nejen regresi aterosklerózy, ale také pokles výskytu KV příhod a úmrtí.

Potřeba nasazení hypolipidemika je dnes zjednodušeně vnímána především jako léčba statiny a hyperlipoproteinémie jen jako zvýšený cholesterol. Ke globálnímu ovlivnění celého spektra lipidů a lipoproteinů a zároveň ke komplexnímu snížení RR však potřebujeme kombinační hypolipidemickou léčbu. V současnosti dostává kombinaci hypolipidemik pouhých 10 % osob s patologickou koncentrací krevních lipidlů, podle R. Češky by ale takto měly být léčeny všechny osoby ve vysokém riziku.

Co je to ideální terapie diabetu?

Diabetes mellitus 2. typu (DM2) je souborem neuvěřitelného množství klinicky velmi odlišných stavů, které mají jednoho společného jmenovatele - hyperglykémii. "Je velice dobře známo, že dvěma základními odchylkami u DM2 jsou inzulinová rezistence a porucha sekrece inzulinu, přičemž každá z nich je u daného pacienta individuálně vyjádřená. Pokud máme dvě různé odchylky, jež nakonec vedou ke stejnému onemocnění, pak bychom měli mít k dispozici, pokud jednou bude dostupná, i individuální, tedy 'na míru' šitou terapii," míní prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., přednosta Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole.

V posledních letech se v diabetologii velmi živě diskutuje o glukagonu. Tento přímý protihráč inzulinu je u DM2 rovněž zvýšen, pokud jeho koncentraci dokážeme v budoucnu účinně snižovat, můžeme očekávat pozitivní efekt ve výsledcích terapie. Zřejmě "nejžhavějším" tématem současné diabetologie je inkretinová osa. Jejím dominantním hormonem je GLP-1, který je produkován buňkami tenkého střeva. Ovlivňuje řadu systémů - dokáže mimo jiné řídit pocit sytosti a dozrávání beta-buněk, umí zvyšovat produkci inzulinu, snižovat tvorbu glukagonu a zpomalovat evakuaci žaludku.

Cílem léčby diabetu je normalizace koncentrace glykémie, krevních lipidů a účinná kontrola hypertenze. Podle M. Kvapila už sice máme k dispozici bohatou škálu účinných a bezpečných léčiv, ne vždy se nám ale daří dosahovat cílových hodnot.

"Známá studie UKPS ukázala, že snížení glykémie vede ke zlepšení stran rizika mikrovaskulárních příhod, velmi překvapivé však bylo zjištění, že léčba metforminem snižuje KV riziko - to vedlo k jeho zařazení na pozici léku první volby DM2. Bylo však zároveň potvrzeno, že tak závažná a progredující choroba musí být léčena kontinuálně a medikace musí být v tomto případě extendována." Postupně proto byly vydefinovány požadavky na ideální terapii DM2. Nemocní by si měli udržovat optimální váhu, měli by těsně spolupracovat se svými lékaři, měli by se vyvarovat hypoglykemických příhod a měli by užívat účinná léčiva s minimálním rizikem nežádoucích účinků. Podle M. Kvapila tyto podmínky inkretiny splňují.

Závěry klinických studií se sitagliptinem

M. Kvapil zmiňuje studii, která porovnávala kombinaci 100 mg sitagliptinu (přípravku ze skupiny inkretinů) a metforminu (v dávce 2 g) s léčbou, při níž byla tato léčiva podávána individuálně. Bylo potvrzeno, že kombinační terapie dosahovala oproti monoterapiím lepších výsledků, u obtížně kompenzovaných nemocných došlo navíc k výraznějšímu snížení glykovaného hemoglobinu.

Sitagliptin byl také porovnáván s běžnou sulfonylureou (glipizid). Velmi zajímavé zde bylo vyhodnocení průběhu hmotnosti. U sitagliptinové větve došlo k poklesu váhy, u glipizidu naopak k jejímu pozvolnému nárůstu, celkový rozdíl činil podstatné tři kilogramy. Ještě významnější rozdíl byl zjištěn ve výskytu hypoglykemických příhod, u sitagliptinu bylo toto riziko téměř mizivé.

"To je opravdu velmi důležité, protože hypoglykémie je dnes vnímána jako jedna z překážek úspěšné cílové kompenzace DM2, bylo dokonce potvrzeno, že může zvýšit mortalitu," komentuje M. Kvapil. Podle současných guidelines může být sitagliptin nově předepisován všem nemocným, kteří netolerují metformin, už v první linii. Zároveň může být užíván souběžně s inzulinovou terapií.



____________________________________________________________________________________

Kombinace hypolipidemik a prognóza nemocných

Nadále bude platit, že statiny zůstanou základem většiny hypolipidemických léčebných schémat a kombinací, což je dáno jednoznačnými důkazy o jejich účinnosti a bezpečnosti. Nemocní, kteří je netolerují, už mají k dispozici několik odlišných lékových tříd, i v tomto případě by tyto přípravky měly být kombinovány. "U˙reziduálního kardiovaskulárního (KV) rizika je největším problémem vysoká koncentrace triglyceridů (TGC) a nízké HDL. Nemocní by měli dostávat statiny, k nim niacin či fibráty, a dále omega-3 mastné kyseliny," doporučuje MUDr. Michal Vrablík ze III. interní kliniky 1. LF UK a V šeobecné fakultní nemocnice v Praze a upozorňuje, že i ti pacienti, kteří užívají maximální dávky statinů a mají optimálně kompenzovaný LDL cholesterol, nejsou chráněni před výskytem reziduálního rizika (RR), tedy před recidivami koronárních či cerebrovaskulárních příhod, nesených vysokými TGC - dochází zde téměř k 60% zvýšení relativního rizika. Už dlouho a s úspěchem používaná kombinace statin+fibrát nepřináší zisk celému spektru nemocných, jasně z ní totiž v rámci redukce RR (ve smyslu snížení TGC a zvýšení HDL) profitují jen ti, kdo mají výrazně patologické iniciální hodnoty lipidogramu. Normolipidemický pacient, jenž bude mít aterogenní dyslipidémii, nebude mít z této kombinace příliš velký prospěch.

V˙brzké době však můžeme očekávat opětovný příchod (staro)nového léčiva niacinu, který s eskalací dávky snižuje TGC o 40 % a především zcela zásadně zvyšuje koncentrace HDL cholesterolu, a to až o 30 %! Díky tomu dochází ke snížení výskytu cévních příhod a celkové mortality, podle některých angiografických studií může v kombinaci se statinem dokonce zvrátit průběh aterosklerózy. Až dosud bylo jeho užívání limitováno výskytem flushe - sice zcela benigního, ale pacienty velmi negativně vnímaného vedlejšího účinku, kdy dochází k nepříjemnému zarudnutí horní poloviny těla. Mechanismus vzniku tohoto jevu byl teprve nedávno rozklíčován - díky selektivní vazbě prostaglandinu PD2 zde dochází k dilataci kapilár v epidermis.

"Pokud je niacin užíván v nové fixní kombinaci se selektivním blokátorem receptorů pro PD2 laropiprantem, pak se flush vyskytuje pouze v 5 až 10 % případů, zatímco u původní lékové formy krystalického niacinu se flush alespoň jednou objevil u 90 % osob, které jej užívaly, a nejméně v 50 % případů byl příčinou ukončení léčby. Je zřejmé, že všichni nemocní, jimž bude v budoucnu předepsán niacin v kombinaci s laropiprantem, musejí být opravdu pečlivě edukováni a měli by počítat s tím, že v menším procentu se u nich flush může objevit. Zdá se však, že budou mít z této terapie neobyčejný prospěch, v současnosti totiž jde o nejúčinnější hypolipidemickou kombinaci k zabránění KV příhod " uzavírá M. Vrablík.

Zdroj: Medical Tribune