Jak efektivně léčit rezistentní hypertenzi

Arteriální hypertenze patří mezi základní kardiovaskulární rizikové faktory. O významu časné a intenzivní terapie preferenčně ve fixních kombinacích se mluví široce a často, v reálné klinické praxi ale stále většina pacientů dlouhodobě nedosahuje cílových hodnot podle doporučení velkých mezinárodních společností. „Léčbou první linie je u většiny pacientů dvojkombinace základních antihypertenziv, následovaná případnou eskalací na trojkombinaci. Pokud ani při užívání tří látek nedojde k uspokojivému snížení krevního tlaku (TK), pak je namístě přidat další. Jednou z možností jsou centrálně působící antihypertenziva, například moxonidin nebo urapidil,“ sdělil na webináři Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc., z II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně. Tento program podpořila společnost Stada.

Recentní diagnostická a léčebná doporučení České společnosti pro hypertenzi pocházejí z roku 2022. Tento dokument identifikuje v našich podmínkách tři hlavní rezervy. „Jedná se o dlouhodobé nedosažení cílových hodnot u velké části české populace, nízkou adherenci k léčbě, kdy po roce nedodržuje léčebný režim až polovina pacientů, a konečně terapeutickou inercii na straně lékařů. Rezervovaný přístup lékařů s neadekvátním vyčkáváním je zejména patrný při ošetřování mladších pacientů. Přitom data jsou v tomto smyslu vyloženě alarmující. Arteriální hypertenze se u mužů týká už ve věkové kategorii 25–35 let pětiny populace, což představuje extrémní nárůst oproti minulosti. Mladí hypertonici jsou přitom rizikovému faktoru exponováni po skutečně dlouhou dobu, a orgánové poškození se u nich tak nezřídka objevuje už v páté nebo šesté dekádě. Pokud není včas nasazena léčba, tak se poškození srdce, ledvin, cév, ale i mozku rozvíjí ještě v produktivním věku. A totéž platí pro zdrženlivost k rozšíření terapeutické kombinace u těch, u kterých se nedaří dlouhodobě dosahovat cílových hodnot,“ zamyslel se prof. Souček.

Farmakologická skupina antihypertenziv je dlouhodobě stabilní a nové molekuly bohužel nejsou k dispozici. O to naléhavější je potřeba efektivně používat látky stávající. Základní třídy antihypertenziv (inhibitory ACE/sartany, blokátory kalciových kanálů, diuretika a betablokátory) jsou určeny pro zahajovací i udržovací léčbu většiny pacientů s tím, že monoterapie je účinná u méně než pětiny z nich. Tam, kde jejich užívání v preferenčně fixních kombinacích nevede k dostatečné kontrole TK, je dalším krokem použití spironolaktonu a dále alfablokátorů, periferních vazodilatancií (u nás nedostupných) nebo právě centrálně působících látek. „Centrálně působící látky jsou určeny především pro kombinační léčbu rezistentní hypertenze a hypertenze spojené s psychickou tenzí. Jako rezistentní hypertenze se přitom označuje stav, kdy ani trojkombinace léků (zpravidla inhibitoru ACE, blokátoru kalciových kanálů a diuretika) v maximálních tolerovaných dávkách nevede ke snížení TK pod 140/90 mm Hg. Centrální antihypertenziva lze použít u pacientů s renální insuficiencí, u kterých je rezistentní hypertenze častá a špatně korigovatelná. Jedná se o metabolicky neutrální léčiva, vhodná proto jsou také u nemocných s metabolickými odchylkami. Naopak relativní kontraindikaci představuje srdeční selhání, deprese a těhotenství, důvodem je především absence spolehlivých dat,“ shrnul prof. Souček.

Stres jako příčina vysokého TK

Prof. Souček připomněl, že nejčastější příčinou vysokého TK je přílišná aktivita sympatického nervového systému, ke které přispívá akutní a chronická stresová reakce. Ačkoli je akutní stresová reakce nutná pro přežití, důsledky chronicky zvýšené aktivity sympatického nervového systému jsou velmi nepříznivé. Stres totiž vede ke zvýšení tepové frekvence, TK a prokrvení svalů, pro tyto děje je zároveň nutné zajistit dostatečné energetické pokrytí. Dlouhodobě tak dochází vedle hypertenze také k tachykardii se zvýšením rizika arytmií a náhlé srdeční smrti a nepříznivým metabolickým změnám s inzulinovou rezistencí a dyslipidémií. Výsledkem je rozvoj poškození cílových orgánů včetně hypertrofie levé komory, akcelerace aterosklerózy a dalších patologií. „Redukce sympatického tonu by měla proto představovat jeden z hlavních cílů antihypertenzní terapie. Její výhodou je, že kromě kontroly TK má pozitivní vliv také na metabolické, hemodynamické a trofické parametry,“ zamyslel se.

Aktivita sympatiku prudce narůstá oproti normě už u osob s hypertenzí 1. stupně a zejména patrná je u nemocných s rozvinutými orgánovými změnami. „Terapie hypertenze by tak měla obsahovat složku, která aktivitu sympatiku omezí. Potenciál pro inhibici sympatiku mají zejména právě centrálně působící látky a dále alfablokátory, betablokátory, non‑dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů a inhibitory RAAS. Platí přitom, že vyloženě do CNS se kromě centrálně působících látek dostávají jen lipofilní betablokátory a cestou area postrema non‑dihydropyridionové blokátory kalciových kanálů. Centrálně působící látky tak hrají v omezení sympatické aktivity přímo přes regulaci CNS zásadní roli,“ komentoval prof. Souček.

Centrálně působící antihypertenziva

Mezi centrálně působící antihypertenziva patří látky působící přes alfa‑adrenergní receptory v čele s alfa‑methyldopou, která se využívá zejména k léčbě hypertenze v těhotenství. Tato látka má ale omezující nežádoucí účinky, především sucho v ústech a sedaci. Druhou skupinou jsou farmaka působící přes I1‑imidazolinové receptory, zahrnující rilmenidin a moxonidin. Jejich užívání inhibuje sympatickou aktivitu a uvolňování noradrenalinu v CNS, ledvinách i srdci a periferně omezuje vazokonstrikci. Mezi výhodné vlastnosti moxonidinu patří na jedné straně krátkodobé působení v mozkovém kmeni se snížením aktivity sympatiku pro cílové orgány, na straně druhé ale také dlouhodobé působení v ledvinách, jehož konečným důsledkem je omezení retence sodíku a vody.

Při rezistentní hypertenzí je jako preferenční lék do čtyřkombinace v doporučeních uváděn spironolakton. Podle prof. Součka ale může být u některých pacientů lékem volby právě spíše moxonidin. „Jedná se zejména o ty, u kterých vede užívání spironolaktonu k nežádoucím účinkům nebo se těchto účinků klinik obává. Spironolakton, jakožto kalium šetřící diuretikum, zvyšuje plazmatickou koncentraci draslíku a jeho užívání může vést hlavně u pacientů s onemocněním ledvin až k život ohrožující hyperkalémii. Kromě toho způsobuje křeče v nohách, u mužů gynekomastii a erektilní dysfunkci a u žen bolesti prsou a poruchy menstruačního cyklu. Naopak moxonidin lze využít u dospělých pacientů všech věkových kategorií a jeho výhodou je metabolická neutralita. Překážkou proto nejsou komorbidity včetně diabetu a metabolického syndromu, dyslipidémie, hypertrofie levé komory nebo renální insuficience. Moxonidin lze kombinovat se všemi základními antihypertenzivy a vedle antihypertenzního účinku má příznivý vliv na hypertrofii levé komory a funkci trombocytů. Jeho profil snášenlivosti je velmi příznivý a je vhodný i u pacientů s psychickou tenzí,“ popsal.

Své sdělení prof. Souček ilustroval dvěma kazuistikami. První se týkala 65letého diabetika s metabolickým syndromem na metforminu, který dosud užíval trojkombinaci antihypertenziv perindopril, amlodipin a indapamid. I přesto jeho TK zůstával na maximálních tolerovaných dávkách na 160/96 mm Hg s tachykardií 86/min, trpěl tedy rezistentní hypertenzí. Dalším krokem je dle doporučení přidání spironolaktonu, kvůli nežádoucím účinkům ale bylo zvoleno centrálně působící antihypertenzivum moxonidin s dobrým efektem. Druhá pacientka byla 70letá žena s dušností a ICHS s městnavým srdečním selháním a ejekční frakcí levé komory 40 %. Vstupně užívala telmisartan, nebivolol a furosemid a dále sertralin na deprese. I přes to ale její hodnota TK neklesala pod 160/86 mm Hg. I této pacientce byl na rezistentní hypertenzi přidán do medikace moxonidin, na kterém došlo ke zlepšení stavu. „Moxonidin je velmi univerzální. Látku totiž lze použít u pacientů všech věkových kategorií se všemi stupni esenciální hypertenze a kombinovat je ho možné se všemi základními antihypertenzivy. Jeho předností je zejména metabolická neutralita, hodí se tedy pro hypertoniky s metabolickými odchylkami včetně diabetu, metabolického syndromu nebo dyslipidémie. Kromě toho je vhodné ho zvážit u osob s již rozvinutými orgánovými změnami, jako je hypertrofie levé komory a renální insuficience. Na některé patologie včetně právě hypertrofie levé komory a dále funkce trombocytů totiž má příznivý vliv nad rámec antihypertenzního účinku. Pacienti moxonidin zpravidla dobře tolerují, a to včetně rostoucí skupiny nemocných s psychickou tenzí,“ komentoval prof. Souček.

Antihypertenzivum s duálním účinkem

Mezi požadavky na vhodné antihypertenzivum patří podle prof. Součka zejména snížení periferní rezistence bez reflexní tachykardie, poklesu srdečního výdeje a vzestupu intravaskulárního objemu za současného zachování krevního zásobení klíčových orgánů, především srdce, mozku a ledvin. Právě takové vlastnosti nabízí další centrální antihypertenzivum urapidil, který kromě toho nevede k navýšení plazmatické aktivity reninu. Urapidil poskytuje dlouhodobý efekt přes dvě různé signalizační kaskády. Periferně působí přes blokádu alfa_1­‑adre­nerg­ních receptorů se snížením periferního cévního odporu, naopak centrálně na úrovni kardiovaskulárního regulačního centra na ventrální části prodloužené míchy stimuluje receptory 5‑HT1A. Právě duální účinek vede k tomu, že periferní vazodilatace nezpůsobuje centrální kontraregulaci a s tím i reflexní tachykardii, naopak dochází k omezení tonu sympatiku přes sympatická ganglia. Výsledkem je snížení systolického i diastolického krevního tlaku bez navýšení tepové frekvence a plazmatické aktivity reninu.

Také urapidil se využívá v kombinační léčbě středně těžké až těžké a rezistentní hypertenze. Jedná se o bezpečný a metabolicky neutrální až dokonce příznivý lék, který má potenciál snižovat glykémii, glykovaný hemoglobin a celkový cholesterol, naopak koncentrace HDL cholesterolu stoupá. „Výhodný je u osob s diabetem a metabolickým syndromem, při renální hypertenzi s renální insuficiencí včetně dialyzovaných pacientů, u starších nemocných a u osob s asthma bronchiale. Překážkou není ani srdeční selhání nebo arytmie a poškození jater. Naopak kontraindikací není mnoho, vhodný není při stenóze aorty, s arteriovenózním zkratem s výjimkou dialyzačních shuntů a v období kojení. Nežádoucí účinky se objevují většinou pouze přechodně při zahájení léčby a zahrnují závratě, nauzeu nebo únavu,“ řekl prof. Souček a dodal: „Zejména výhodné je podávání urapidilu osobám s kardiálním onemocněním a díky omezení reflexní tachykardie také s poruchami srdečního rytmu, dále u osob s onemocněním dýchacích cest, metabolickými komorbiditami, snížením renálních funkcí a při onemocnění jater.“

Urapidil je bezpečný a je vhodný i pro rizikové skupiny pacientů bez nežádoucího efektu na lipidový a glukózový metabolismus. Poruchy metabolismu ve formě diabetu, dyslipidémie nebo obezity se přitom týkají naprosté většiny hypertoniků. Užitečné jsou rovněž jeho přídatné vlastnosti. Látka snižuje plazmatickou koncentraci fibrinogenu o 24 procent a má pozitivní vliv na omezení aterogeneze. „Vliv urapidilu na metabolismus je velmi příznivý. Podle práce autorů Fariello et al. z European Heart Journal Supplement z roku 1992 došlo při léčbě urapidilem v dávkování 30 mg dvakrát denně k významnému poklesu glykovaného hemoglobinu (HbA1c), ve stejné práci došlo zároveň i k poklesu plazmatické koncentrace celkového cholesterolu a naopak vzestupu protektivního HDL cholesterolu,“ uvedl prof. Souček.

Pokles TK při léčbě urapidilem je pozvolný a stabilizace systolického i diastolického tlaku přetrvává dlouhodobě, míra snížení je závislá na dávce. „Díky pozvolnému působení nedochází k nežádoucím účinkům, především reflexní tachykardii. Vzhledem ke kratšímu biologickému poločasu se při zahájení terapie užívá většinou dvakrát denně, úvodní dávkování u osob s mírnou hypertenzí je 30 mg dvakrát denně, pro výraznější snížení TK se užívá 60 mg dvakrát denně. V udržovací fázi lze u osob s mírnou až středně těžkou hypertenzí užívat 30 mg jednou až dvakrát denně, při těžké hypertenzi potom 60 mg dvakrát denně. Také urapidil lze kombinovat se všemi základními třídami antihypertenziv,“ řekl prof. Souček a přednosti urapidilu shrnul: „Látka nabízí dlouhodobou stabilizaci TK s pozvolným poklesem, bez vzniku reflexní tachykardie a ovlivnění plazmatické aktivity reninu. Jedná se o jediné antihypertenzivum s duálním centrálním i periferním účinkem, se kterým jsou k dispozici již více než 30leté zkušenosti. Jeho nežádoucí účinky jsou minimální a je možné je kombinovat se všemi ostatními antihypertenzivy. Urapidil je vhodný pro nemocné se všemi tížemi hypertenze včetně hypertenze rezistentní, u osob s metabolickými komorbiditami, u dialyzovaných nemocných i pacientů s bronchiálním astmatem. Urapidil je tak molekula, která je do jisté míry opomíjená, do budoucna se ale očekává stále častější využití, a to v souladu s českými i mezinárodními klinickými doporučeními.“