Jak dosáhnout nejlepších výsledků v léčbě? Případ NSCLC s mutací klíčového receptoru
Co znamenají nová data klinických studií pro klinickou praxi? Jak překonat rezistenci na léčbu? Je léčba nemalobuněčného plicního karcinomu s mutací receptoru pro epidermální růstový faktor novým přípravkem bezpečná a účinná? Jak co nejlépe zvládnout nežádoucí účinky inhibitorů tyrosinkináz druhé generace?
Na všechny tyto otázky bychom našli jednoduchou odpověď v MT 19/2013. Evropská léková agentura (EMA) v předvečer letošní výroční konference Evropské společnosti pro klinickou onkologii ESMO 2013 schválila ireverzibilní blokátor rodiny receptorů ErbB afatinib (GIOTRIF) v indikaci monoterapie v léčbě pacientů s místně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným plicním karcinomem s mutacemi EGFR (receptorů pro epidermální růstový faktor), kteří doposud nebyli léčeni inhibitory tyrosinkináz. Jde o první schválený onkologický přípravek společnosti Boehringer Ingelheim. Na svém druhém sympoziu v rámci ESMO 2013 oslavila společnost Boehringer Ingelheim registraci afatinibu tím, že dala příležitost onkologům, aby se podělili s účastníky o své zkušenosti, které získali v průběhu klinických studií, především klíčových LUX‑Lung 3 a LUX‑Lung 6.
Personalizovaná léčba
Sympoziu předsedal profesor Carlos H. Barrios (Univerzita v Porto Alegre, Brazílie), který v úvodu zdůraznil, že inhibitory tyrosinkináz (TKI) přinesly do léčby nemalobuněčného plicního karcinomu (NSCLC) skutečnou revoluci. Umožnily totiž personalizovaný přístup k pacientům a nabídly jim lepší prognózu. Ukázalo se však, že pro zvolení optimální léčebné strategie u všech nedlažicobuněčných NSCLC je nutné vyšetřit stav mutací receptorů pro epidermální růstový faktor (EGFR), protože pacienti s nádory nesoucími mutaci mají z léčby výrazný prospěch v podobě prodloužené doby do progrese onemocnění (PFS), jak ukázalo již několik studií s TKI první generace erlotinibem a gefitinibem.
Význam testování
Profesor Rainer Wiewrodt (Univerzita v Münsteru, Německo) připomněl, že inhibitory tyrosinkináz se již staly standardní součástí léčby pacientů s NSCLC s aktivující mutací EGFR a měly by být první zvažovanou léčebnou možností v těchto případech. Léčebné výsledky i kvalita života pacientů jsou lepší než při chemoterapii s platinou, a to zejména tehdy, užívají‑li perorální afatinib. To jsou dobré důvody, aby byl stav EGFR testován ihned při diagnostice nedlaždicobuněčného NSCLC. Současná zkušenost však svědčí o tom, že jen velmi malá část onkologických pracovišť má ve svém zařízení možnost molekulárního testování mutací. Jak jeden posluchač v plénu podotkl, než se mi výsledky dostanou do ruky, je často nemocný po smrti.
Všichni pacienti si přejí vyčerpat všechny dostupné léčebné možnosti a měli by být o testování informováni. Při dobré komunikaci laboratoře a klinického pracoviště je možný výsledek očekávat do týdne a tedy s léčbou započít včas. Jako schůdné řešení i pro zařízení s nevelkým ekonomickým zázemím se zdá zajištění vyšetření molekulárních mutací v regionálních centrech. Vzrůstající počet vyšetření vzbuzuje oprávněnou naději, že se kity pro testování zlevní.
Od léčby díky mutacím k terapii mutací
James Spicer (Guy’s and St. Thomas Hospitals, Londýn) se ve své prezentaci zabýval molekulárními změnami genetické výbavy nádorových buněk NSCLC, které vedou k dysregulaci buněčných dějů. Klíčová je amplifikace genů pro EGFR, což působí overexpresi těchto receptorů, aktivaci mutací a overexpresi ligandů, a to vede ke ztrátě kontroly nad chováním nádorové buňky. TKI obsazují doménu pro tyrosinkinázu, čímž brání obsazení domény ATP, autofosforylaci a spuštění signální dráhy do nitra buňky. TKI první generace jsou účinné zejména u subpopulace pacientů s mutacemi nejčastěji na exonu 18–21 genu pro EGFR.
Tyto mutace se staly pozitivním prediktivním faktorem pro účinnost elotinibu a gefitinibu u nemocných s nedlaždicobuněčným NSCLC.
Mutace však mohou sehrát i negativní roli. Sekundární mutace, především TM790 na exonu 20, vzniká v průběhu léčby TKI první generace až ve 40–50 % případů a vede u nich k selhání terapie. Podobné účinky mají amplifikace MET, mutace PIK3CA a aktivace HER‑2. Je popisována i transformace NSCLC v malobuněčný plicní karcinom.
Nejméně dva postupy mohou zabránit vzniku deaktivující mutace: jednak použití léků nebo kombinace léků, které brání rozvoji mutací, za druhé následné užití léků, které mutace „opraví“. Nová generace TKI se zkouší v obou postupech a současně se testuje i v případě dalších mechanismů rezistence, jako je například overexprese MET. Jako velmi slibná s velkým počtem léčebných odpovědí (RR kolem 50 %) se jeví kombinace afatinibu s cetuximabem.
Data pro praxi
Solange Peters, vedoucí lékařka onkologického centra Univerzity v Lausanne, připomněla výsledky klíčových klinických studií LUX‑Lung 3 a 6, na základě jejichž výsledků schválila afatinib k použití EMA (viz box – Světlo pro GIOTRIF). Dr. Peters přidala i osobní zkušenosti s hodnocením mnoha různých kritérií při volbě léčebné strategie, při níž je nutné zohlednit osobnost nemocného. Připomněla, že nádor není stabilní útvar, ale jeho povahové i molekulární charakteristiky se v čase a v důsledku léčby mění. Proto je užitečné i správně načasovat eventuální rebiopsii a znovuzhodnocení molekulárních mutací. Závěrem podotkla, že teprve probíhající studie LUX‑Lung 7 přinese přímé srovnání účinnosti a bezpečnosti afatinibu a gefitinibu (TKI první generace). V diskusi padla i otázka, jak vysoké procento nalezených mutací ve vzorku má klinickou relevanci i na dostupnost krevních testů, které poskytnou výsledky srovnatelné s molekulárním testováním bioptického vzorku. Na tyto otázky nám však přinese definitivní odpověď až budoucnost.
Proaktivní přístup má smysl
Poslední pořadím, avšak nikoli významem vystoupil profesor James Chih‑Hsin Yang (Národní univerzita v Taiwanu). Léčba TKI je spojena s odlišnými nežádoucími účinky než standardní chemoterapie. Nežádoucí účinky mohou znehodnotit terapeutický efekt jednoduše tím, že pacient přestane lék užívat. Nežádoucí účinky také zhoršují kvalitu jeho života. Ta byla ve studii LUX‑Lung 6 měřena obecně uznávanými dotazníky (Quality of Life Questionaire C 30 a Lung Cancer‑13). Návratnost dotazníků byla velmi vysoká a vyhodnocení potvrdilo superioritu afatinibu oproti chemoterapii i v kritériu kvality života.
Profesor Yang vysvětlil auditoriu, jak lze také předejít nutnému snížení dávky afatinibu, nebo dokonce jeho vysazení pro průjem, což je jeho nejčastější nežádoucí účinek. Proaktivní upozornění a včasná léčba lopramidem a rehydratace předejde naprosté většině úprav dávky či vysazení léku.
Zdroj: Medical Tribune