Jak dobře mířit na renální karcinom

"Ve Spojených státech máme k léčbě pacientů s karcinomem ledviny k dispozici šest léků," řekl v úvodu své přednášky doktor Puzanov. "Já situaci přirovnávám k šesti nabitým koltům, každý se šesti náboji, a vždy se snažím o vystřílení každého koltu až do konce, než jej zahodím a použiji druhý. Na této přednášce budeme hovořit o tom, jak kolt s názvem Sutent vystřílet pro jednoho pacienta až do konce tak, aby jej ochránil před karcinomem ledviny co nejdéle, než budeme muset zbraň změnit na nějakou jinou."

V přednášce dr. Puzanov následně představil model péče o pacienta s renálním karcinomem, k čemuž dobře posloužila kasuistika 44letého pacienta, mladého člověka do té doby naprosto zdravého, kterého najednou postihly výrazné bolesti v zádech, kašel a hematurie. Na skiagramu bylo nalezeno zesílení pleury a plicní noduly, o tři měsíce později si pacient stěžoval na opětovné bolesti ve slabinách, na RTG snímku se objevila léze velikosti tři centimetry pod levým pektorálním svalem. Biopsie z podezřelého útvaru prokázala světlobuněčný renální karcinom, zobrazovací metody dále upřesnily nález léze v pravé ledvině, stěně hrudní a mnohočetné noduly v měkkých tkáních a plicích.

Na laboratorním vyšetření bylo zajímavé, že pacient nebyl anemický, neměl zvýšené koncentrace laktátdehydrogenázy, vápníku, měl normální počet trombocytů i neutrofilů. Měl však velice rychle rostoucí nádor na hrudníku, který rostl v podstatě každý týden.

Monoterapie překročila svůj zenit

Po stanovení diagnózy vyvstaly tři zásadní otázky: zda má pacient podstoupit nefrektomii, jakou má dostat počáteční, antiangiogenní terapii a jak optimalizovat léčbu lékem, jenž bude vybrán. V počáteční fázi léčby renálního karcinomu jsou v této chvíli na výběr tři léčebné skupiny: inhibitory signálních cest vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF), mTOR inhibitory a interleukin 2.

Nedávné pokroky v klinických studiích ukazují, že od roku 2005 jsou vyvíjeny přípravky, jejichž hlavním přínosem je prodloužení celkového přežití pacientů. Jejich nepřímá srovnání s interferonem ukazují, že většina nově vyvinutých léků je účinnější než samotný intereferon či placebo. Nejlépe z celého spektra možností vychází sunitinib, který jako jediný významně prodloužil celkové přežití pacientů z průměrných 18 měsíců na interferonu na 26,4 měsíce.

"Je to asi naposledy, co vidíme takto významné prodloužení celkové doby přežití u jednoho přípravku. Stejně jako karcinom prsu se i renální karcinom dostává do situace, kdy prodloužení celkové doby přežití léku v první linii nebude možné sledovat díky sekvenční léčbě," komentoval tyto výsledky dr. Puzanov.

V současnosti platné standardy

Standardy pro léčbu renálního karcinomu rozdělují pacienty na nepředléčené a předléčené a na pacienty s karcinomem z jasných buněk a nemocné s jinou histologií renálního karcinomu. U nepředléčených pacientů v nízkém a středním riziku je jako standard zaveden sunitinib s alernativami v podobě kombinace bevacizumabu a interferonu alfa. Pro pacienty ve vysokém riziku platí za standard temsirolimus, alternativou je sunitinib. Pokud jsou pacienti již předléčeni cytokiny, následuje léčba sorafenibem, alternativou je opět sunitinib či pazopanib, předléčení inhibitory signálních cest VEGF dostanou everolimus.

Novým přístupem, doposud neužívaným, avšak takovým, pro který již nyní existují data potvrzující jeho přínos, je opětovné použití léku první volby, a to po vyčerpání všech jiných možností. V současné chvíli platí, že nefrektomii mají vždy podstoupit symptomatičtí pacienti, asymptomatičtí vždy v případě, že nádor se nachází pouze v ledvině. Pacienti s většinou objemu tumoru mimo ledvinu (např. 7cm nádor v ledvině a mnohočetné metastázy mimo ledvinu) nejsou vhodní pro nefrektomii, neboť ta je pro takového pacienta natolik zatěžující, že často nebývá schopen žádné další léčby a umírá nezaléčen.

Léčebná strategie

Sledovaný pacient prodělal nefrektomii pro symptomatický tumor velkých rozměrů, o čtyři týdny později byl na skiagramu zjištěn výpotek na plicích a nové plicní léze se zhoršením dušnosti, pacient byl anemický a měl zvýšené trombocyty. Vzhledem k tomu, že měl výpotek a byl dušný, nemohl dostat interleukin 2, "který stejně většinou nefunguje u pacientů s velmi agresivním nálezem," říká dr. Puzanov.

Pacient dostal jako lék první volby sunitinib. Důvodem k tomuto rozhodnutí byly výsledky z podskupinové analýzy studie se sunitinibem, která ukázala, že pro pacienty se špatnou prognózou znamená sunitinib naději k prodloužení intervalu přežití bez progrese onemocnění. Lék dostal v dávce 12,5 mg s jejím následným zvyšováním přes 25 mg a 37,5 mg až na 50 mg, s aplikací po dobu čtyř týdnů a desetidenní pauzou. Proč pacient nedostal ihned plnou dávku?

Dr. Puzanov vysvětluje jím použitý postup následovně: "Podle analýz studií a podle klinického pozorování lékařů se ukazuje, že část pacientů nesnese vysokou úvodní dávku a je nutné se v dávkování vrátit, což na některé pacienty působí negativně v tom smyslu, že se následně bojí vysoké dávky natolik, že ji netolerují spíše z psychického hlediska.

Místo abychom se vraceli zpátky, volíme krátkou eskalaci dávky během 14 dní s cílem dostat se na plnou dávku u těch pacientů, kteří ji budou tolerovat. Důvod, proč se snažíme maximalizovat dávky sunitinibu, je, že ze studie víme, že pacienti, kteří mají větší expozici sunitinibu, mají také větší šanci, skoro 80%, že budou na léčbu odpovídat.

Proto je snaha dávat pacientovi tak vysokou dávku, jakou je ještě schopen tolerovat." Na této léčbě došlo ke zlepšení fyziologických funkcí pacienta, a to především díky zmenšení pleurálního výpotku. Pacient pociťoval únavu stupně 1 a měl hypertenzi 2. stupně (TK 150/93) a po devátém cyklu, kdy se pohyboval v parciální remisi onemocnění (PFS bylo tedy 54 týdnů), se u něj objevila zvětšující se léze v oblasti musculus gluteus maximus vlevo.

Pacient dostal dále everolimus, pak sorafenib a zvažoval se návrat znovu k sunitinibu, neboť recentní práce prokázala, že je-li mezi pročátečním a následným podáním sunitinibu časový interval alespoň šesti měsíců, je sunitinib schopen znovu navodit parciální remisi či stabilizaci onemocnění. Nyní je pacient stabilizovaný, pokud u něj dojde znovu k progresi onemocnění, pravděpodobně dostane mTOR inhibitor, pakliže nebude k dispozici klinická zkouška

Co říkají nežádoucí účinky

Hlavními nežádoucími účinky podání sunitinibu jsou únava a hypertenze. Pakliže pacient cítí únavu, vždy je zapotřebí hledat její příčiny, neboť ta může být farmakologicky odstranitelná a nemusí se stát důvodem ke změně protinádorové terapie. Její příčinou může být např. anémie, hypothyreosa, hypopituitarismus, progrese onemocnění či deprese.

Hypertenze je jedním ze základních nežádoucích účinků inhibitorů VEGF, analýzy studií však ukázaly, že na jedné straně sice jde o nežádoucí účinek, a pokud je neléčena, může vést k infarktu myokardu, krvácení či cévní mozkové příhodě, avšak zároveň zjistily, že pacienti, kteří prodělali alespoň jednu dokumentovanou ataku hypertenze s TK nad 140/90 mm Hg, měli celkové přežití jednoznačně mnohem vyšší než ti, kdo nikdy hypertenzi neměli. Hypertenze po podání sunitinibu je tedy provázena vyšší účinností léčby.

Navíc existují data, která říkají, že i po zaléčení, tedy normalizaci hypertenze antihypertenzivy, zůstává účinnost sunitinibu pro pacienta zachována. Osvědčenými léky ke zvládnutí hypertenze u pacientů léčených sunitinibem jsou lisinopril, protože nejméně interferuje s metabolismem P450, a amlodipin, vhodný k rychlé úpravě krevního tlaku. Bohužel zatím není možné výběr protinádorového terapeutika řídit přítomností hypertenze, neboť není předem jasné, který z pacientů bude nakonec hypertenzní a který nikoli.

Zdroj: Medical Tribune