Jak dále u PAH? Cestou časného záchytu a kombinace

Přes nepopiratelný pokrok, ke kterému v léčbě plicní arteriální hypertenze v posledních letech došlo, jde stále o onemocnění s devastujícím dopadem na nemocného. O cestách, jak se v této oblasti posunout dále, se hovořilo i na dvou sympoziích, která se konala v rámci nedávného výročního zasedání Evropské kardiologické společnosti (ESC). Přednášející se zde konkrétněji zaměřili na potenciál kombinační terapie a na důležitost časné diagnostiky. Tuto část programu podpořila společnost Actelion.

První sympozium, věnované především časnému záchytu plicní arteriální hypertenze (PAH), otevřel prof. Marc Humbert z univerzity v jižní Paříži. Ten krátce shrnul pozitivní vývoj poslední dekády. Tam, kde do roku 1995 byly jen nekontrolované studie s vazodilatátory, je dnes deset schválených léků a další přibývají. Zásadně se změnil i management PAH – ten úspěšně směřuje k centralizaci péče, v mnoha zemích jsou funkční registry a podařilo se zlepšit povědomí o této chorobě (přesněji o skupině chorob) mezi lékaři. Pokročilo také pochopení patofyziologických mechanismů rozvoje onemocnění a začíná se se screeningem vysoce rizikových populací. To vše zrcadlí pravidelně aktualizovaná odborná doporučení. „Nyní se pracuje na nových společných guidelines ESC a Evropské respirační společnosti, která mají být zveřejněna příští rok na zasedání ESC v Londýně,“ uvedl prof. Humbert.

Zároveň také přibývá důkazů, že pro osud pacientů je zásadní, zda bylo jejich onemocnění odhaleno včas. O strategiích vedoucích k časnějšímu záchytu hovořil prof. Stephan Rosenkranz z univerzity v Kolíně nad Rýnem. Připustil, že stanovení diagnózy je obtížné, a to zvláště u idiopatické PAH. V průběhu onemocnění narůstá plicní vaskulární rezistence i tlak v plicnici a klesá srdeční výdej, pacienti jsou však velmi dlouho asymptomatičtí nebo oligosymptomatičtí a symptomatickými se stávají až v situaci, kdy jim začne selhávat pravé srdce. Symptomy, které se u těchto nemocných objevují, jsou navíc velmi nespecifické.

Průměrná doba od chvíle, kdy se projeví první příznaky, do stanovení diagnózy je 2,8 roku – u nižších věkových kategorií ještě déle. „U mladších pacientů je dušnost méně spojována s kardiovaskulárním systémem a diagnostický proces se zaměřuje například na astma,“ uvedl prof. Rosenkranz. Většina pacientů je tak diagnostikována, až když nemoc progreduje do funkční třídy III a IV.

Aktivní přístup k vyhledávání těchto nemocných se soustřeďuje především na rizikové skupiny. Ty představují například pacienti se systémovým onemocněním pojiva, vrozenými srdečními vadami, závažným chronickým jaterním postižením nebo HIV pozitivní jedinci.

Nejvíce zkušeností se screeningem PAH je u nemocných se systémovou sklerodermií, která je nejčastější příčinou PAH mezi systémovými onemocněními. V této souvislosti se prof. Rosenkranz blíže věnoval rozsáhlé studii DETECT, která testovala osm algoritmů screeningu u pacientů se systémovou sklerodermií. Nejlépe dopadl dvoustupňový postup, v němž bylo prvním krokem posouzení šesti relativně snadno hodnotitelných parametrů (např. koncentrace NT‑proBNP nebo základní spirometrické ukazatele). Tyto hodnoty se zanášejí do skórovacího systému, od určitého počtu bodů nemocný podstupuje ECHO a teprve na jeho základě je odesílán k pravostranné katetrizaci. Tento postup minimalizoval počet neidentifikovaných pacientů s PAH. S jeho využitím nebyla diagnóza správně určena jen u 4 procent pacientů oproti 29 procentům, když byla aplikována kritéria ESC/ERS. Prof. Rosenkranz také upozornil na to, že pacienti identifikovaní v režimu screeningu měli v okamžiku diagnózy lepší hemodynamické parametry než pacienti, jejichž onemocnění bylo odhaleno v běžné praxi. Screenovaná kohorta rovněž vykazovala delší přežití než nescreenovaná.

Zůstane‑li PAH nerozpoznána a neléčena, velmi rychle progreduje, a to i u pacientů s mírně vyjádřenými symptomy. Nakonec vyústí v pravostranné srdeční selhání a úmrtí. Poslední poznatky ukazují na rychlou progresi – pokud není včas zahájena účinná léčba – dokonce i u nemocných s počáteční pouze mírnou symptomatologií. Trajektorie vývoje choroby se může v určitém rozpětí lišit, bez léčby je však nicméně jednoznačně nepříznivá a nezvratná. Na otázku, jakou má koncept časné léčby PAH oporu v medicíně založené na důkazech, ve svém sdělení odpovídal prof. Nazzareno Galié z univerzity v Bologni. „Většina studií byla zaměřena na pacienty s funkční třídou III a IV, ale přibývá dat o významu specifické léčby i u nemocných s funkční třídou II,“ řekl s tím, že u podobně závažných onemocnění, jako jsou třeba některé zhoubné nádory, je již dopředná, preemptivní terapie normou.

V této souvislosti mimo jiné zmínil studii EARLY. Jednalo se o první prospektivní randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii zaměřenou na oligosymptomatické pacienty s plicní arteriální hypertenzí. Zařazení na počátku sledování spadali do funkční třídy II. Z výsledků studie je patrné, že léčba bosentanem vedla k významné redukci plicní cévní rezistence (o 22 % oproti placebové skupině) a k signifikantnímu prodloužení doby do klinického zhoršení (o 77 %), které bylo definováno jako úmrtí, hospitalizace pro komplikace základního onemocnění nebo symptomatická progrese PAH. I tyto výsledky tak podporují závěr, že PAH již v klinickém stadiu NYHA II bez léčby zřetelně progreduje v horizontu několika měsíců a vyžaduje terapii.

Profesor Galié také hovořil o studii SERAPHIN, ve které byla hodnocena účinnost a bezpečnost macitentanu, duálního inhibitoru endotelinu a endotelinových receptorů. Primárním cílem byla doba od začátku léčby k první příhodě, která byla definována jako úmrtí z jakékoli příčiny nebo některá z následujících klinicky relevantních epizod: atriální septostomie, plicní transplantace, začátek intravenózní nebo subkutánní léčby prostaglandiny či zhoršení PAH. Studie se účastnilo celkem 742 nemocných, studie trvala 85, 100 a 104 týdnů a pacienti dostávali placebo (n = 250), 3 mg macitentanu (n = 250) a 10 mg macitentanu (n = 242) jednou denně. Kromě macitentanu bylo povoleno užívat stávající léčbu ve stabilních dávkách. Jedna ze subanalýz se zaměřila na hodnocení pacientů v časnější fázi onemocnění – tedy s funkční třídou II – a i u nich macitentan zlepšil dlouhodobé výsledky. „Macitentan redukoval riziko úmrtí nebo hospitalizace z důvodu PAH, a to nezávisle na funkční třídě na začátku sledování. Je účinnou terapií pro zlepšení dlouhodobých výsledků u nově diagnostikovaných pacientů, stejně jako u nemocných na terapii. Jeho efekt byl u nově diagnostikovaných nemocných větší, což opět podtrhuje důležitost nasazení moderní léčby tak brzy, jak je to jen možné,“ uvedl prof. Galié.

Je přitom podle něj podstatné, že tato studie měla nový a robustní primární cílový ukazatel. Ve většině dřívějších studií byl primárním cílem šestiminutový test chůzí (6WMD), jehož výhodou je jednoduché provedení a snadné vyhodnocení. Absolutní hodnota 6MWT sice vypovídá o fyzické zdatnosti nemocného v dané chvíli, jeho změny ale nemají prediktivní hodnotu – nekorelují s úmrtností v déletrvajícím horizontu několika let.

Jak přibývají léčivé přípravky s různým mechanismem účinku, nabývá na síle diskuse o významu kombinační léčby a to, do jaké míry ji posunout dříve v průběhu choroby, případně dokonce s ní terapii zahájit. Druhé ze sympozií tedy obrátilo pozornost publika tímto směrem. Vystoupil zde prof. Jean‑Luc Vachiéry z Erasmovy univerzity v Bruselu. Posun ke kombinačním strategiím je podle něj založen na randomizovaných studiích a na nových poznatcích o patofyziologii onemocnění.

Moderní léky na PAH cílí na tři různé dráhy – využívají tři mechanismy, které se podílejí na patogenezi plicní arteriální hypertenze. První se uplatňuje ve vztahu k prostacyklinům, druhý souvisí s endotelinem a třetí je závislý na oxidu dusnatém. V současné době jsou pro léčbu PAH schváleny prostanoidy epoprostenol, beraprost, treprostinil a iloprost. Antagonisty endotelinových receptorů zastupují ambrisentan, bosentan a macitentan. Z inhibitorů PDE‑5 jde o sildenafil, tadalafil a riociguat. „Víme však jistě, že ovlivnění pouze jedné dráhy není dostačující,“ řekl prof. Vachiéry.

Jednoznačnou podporu v dlouhodobých datech z randomizovaných klinických studií kombinovaná léčba zatím nemá, ale i tady důkazy přibývají.

Pocházejí například ze studie PATENT. Šlo o multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou klinickou studii fáze III, ve které byl riociguat podáván buď v monoterapii, nebo v kombinaci s antagonistou endotelinových receptorů či s neintravenózním analogem prostaglandinu. Primárním cílem zde byla změna v 6MWD ve 12. týdnu léčby. Takto zvolený cílový ukazatel je z dnešního pohledu již poněkud limitující.

I prof. Vachiéry se proto soustředil na data ze subanalýz studie SERAPHIN, která hodnotila efekt macitentanu na ty nejdůležitější klinicky relevantní parametry i u nemocných s již nastavenou terapií. Z přidání macitentanu profitovali i nemocní, kteří pokračovali v léčbě prostanoidem nebo PDE‑5 inhibitorem.

„Na základě přibývajících zkušeností experti mění stupeň síly důkazů pro kombinační terapii z II‑aB na I‑A pro pacienty, kteří nedostatečně odpovídají na monoterapii,“ upozornil prof. Vachiéry. A nemusí jít jen o dva léky. Recentní observační retrospektivní analýza publikovaná letos v European Respiratory Journal ukazuje, že téměř u všech nemocných, u nichž byla hned v okamžiku diagnózy nasazena trojkombinace, dochází ke zlepšení funkční třídy. To je samo o sobě silným pozitivním prognostickým faktorem. Lze to demonstrovat například na francouzském registru, nejlépe na pacientech, kteří do něj byli zařazeni ve funkční třídě III. Pokud se během léčby podařilo jejich stav zlepšit do třídy II, tři roky přežívalo 84 procent pacientů, pokud se třída nezměnila, tak 66 procent; jestliže došlo k progresi do třídy IV, tříleté přežití dosáhlo jen 29 procent.

V závěru sympozia se prof. Irene Langová z vídeňské univerzity mimo jiné podívala do budoucna a shrnula, jaké zdroje relevantních informací je možné očekávat. Jde například o studii GRIPHON se selexipagem, kde budou pacienti se zavedenou léčbou antagonisty endotelinových receptorů nebo inhibitory PDE‑5 (případně obojím), nebo o studii AMBITION s kombinací ambrisentanu a tadalafilu.

Zdroj: