Jak dál v profylaxi febrilní neutropenie
Podpůrná léčba v onkologii nabývá stále více na významu. Její nedílnou součástí je prevence a zvládání komplikací onkologické léčby. Sem patří i důsledný přístup k managementu febrilní neutropenie. Ta nejenže může pacienta přímo ohrozit na životě, je ale také častou příčinou nedodržení dávkové intenzity, což prokazatelně zhoršuje výsledky onkologické léčby. Diskuse o této problematice nechyběla ani na programu letošního kongresu ECC 2015.
Většina chemoterapeutických režimů používaných v onkologii je spojena s menším či větším útlumem dělení buněk bílé krevní řady. Při snížení počtu granulocytů pod určitou kritickou mez (neutrofily < 0,5 × 109/l) výrazně stoupá riziko závažných infekčních komplikací, které se ještě zvyšuje s dobou jeho trvání. Infekce přitom mají vysoký podíl na mortalitě onkologických pacientů, a to nejen v terminálním stadiu, ale i u pacientů s primárně kurabilním onemocněním. Objeví‑li se granulocytopenie v souvislosti s horečkou, označujeme tento stav jako febrilní neutropenii. Ta představuje relativně častou a přitom potenciálně fatální komplikaci onkologické léčby. Kromě toho, že může bezprostředně ohrozit život pacienta, vede také k nedodržení doporučené dávkové denzity a intenzity chemoterapeutického režimu, což v konečném důsledku u některých pacientů ústí v znehodnocení efektu onkologické terapie.
Riziko rozvoje febrilní neutropenie lze významně snížit profylaktickým podáním granulocytární kolonie stimulujících faktorů (G‑CSF), které jsou klíčovým regulačním faktorem granulopoezy. Tato léčba je zahrnuta prakticky ve všech doporučených postupech, hranicí pro její zahájení je mimo jiné situace, kdy riziko febrilní neutropenie dosáhne 20 procent.
V reálné praxi jsou však tyto možnosti využívány mnohem méně, než by odpovídalo guidelines – vyplývalo to i ze sympozia, které se na optimalizaci profylaxe febrilní neutropenie zaměřilo během letošního kongresu ECC 2015 ve Vídni.
Profylaxe se využívá málo a pozdě
Sympozium zahájil dr. Giovanni Rosti z Policlinico San Matteo v italské Pavii. Nejprve zdůraznil fakt, že mnoho pacientů neabsolvuje plánovanou onkologickou léčbu v plném rozsahu právě kvůli febrilní neutropenii. Jestliže relativní dávková intenzita klesá pod kritickou mez někde kolem 85 procent, má to dopad na tak významný parametr, jako je celkové přežití. To dokládají například závěry třicetiletého sledování nemocných s karcinomem prsu, které publikoval G. Bonadonna. Z této práce vyplývá, že pacientky, které v rámci adjuvantní léčby dostaly pouze 85 procent nebo méně doporučené dávky cytostatik, přežívaly po třiceti letech jen ve dvaceti procentech. Pacientky, u kterých se ale dávka cytostatik pohybovala mezi 85 až 100 procenty, přežívaly po stejné době ve 40 procentech (graf 1).
„Napříč zdravotními systémy je ale riziko febrilní neutropenie podceňováno. A platí to i pro ty nejbohatší státy, včetně USA. A když už je profylaxe podána, tak mnohdy pozdě,“ řekl dr. Rosti a s touto kritikou zamířil i do vlastních italských řad: „Podle našich národních doporučení by měla být terapie růstovými faktory zahájena během 24 až 72 hodin od začátku aplikace rizikové chemoterapie. V reálném životě kolem čtyřiceti procent aplikací začíná později.“
Lékaři svou adherenci k doporučením přeceňují
Dalším mluvčím byl prof. Rupert Bartch, onkolog z Lékařské univerzity ve Vídni. I on se zastavil u nízké adherence k doporučeným postupům: „Sami lékaři přitom mají tendenci svou vlastní adherenci přeceňovat. Jsou zde také obrovské rozdíly mezi diagnózami. Studie, která mapovala tuto problematiku v Německu, ukázala, že pacientovi s lymfomem se při vysokorizikové chemoterapii dostane profylaxe febrilní neutropenie mnohem pravděpodobněji než pacientovi s nádorem plic. Mladší lékaři obecně byli v prevenci febrilní neutropenie důslednější než starší.“
I podle prof. Bartcha je zde nutné věnovat pozornost časovému faktoru: „Čím déle trvá závažná neutropenie, tím je pravděpodobnější febrilní neutropenie. Riziko infekce dramaticky roste s každým dnem neutropenie stupně 3 a 4. U stupně čtyři je nárůst rizika lineární – a to o deset procent každý den.“
Profylaxe febrilní neutropenie přitom redukuje mortalitu. Metaanalýza 61 studií, kterou G. H. Lyman v roce 2013 zveřejnil v časopise Annals of Oncology, porovnávala riziko úmrtí mezi 4 251 pacienty, kteří byli randomizováni k léčbě G‑CSF, a 5 188 nemocnými v kontrolních větvích. Relativní riziko úmrtí bylo u pacientů s profylaxí 0,93. Větší rozdíl byl zaznamenán tam, kde sledování trvalo déle a léčba byla podávána s kurativním záměrem.
Růstové faktory myelopoezy se v klinické praxi používají už od devadesátých let. Nejprve šlo o krátkodobě působící filgrastim, v roce 2002 přichází na trh pegfilgrastim – první pegylovaný filgrastim, růstový faktor s prodlouženým účinkem.
Dlouhodobě působící pegylované přípravky vykazují výrazně vyšší snížení rizika febrilní neutropenie jak u solidních nádorů, tak u lymfomů. Na hodnocení tohoto rozdílu se zaměřila metaanalýza K. L. Coopera z roku 2011. Při porovnání redukce rizika vzniku febrilní neutropenie mezi krátkodobým růstovým faktorem a stavem bez jakékoli profylaxe dochází ke snížení tohoto rizika o 43 procent. Při srovnání dlouhodobě působícího růstového faktoru a stavu bez profylaxe se sníží riziko FN o 70 procent. Dlouhodobě působící přípravek oproti krátkodobě působícímu snižuje riziko o 34 procent.
Profylaxe febrilní neutropenie není levná, její ignorování je však ještě dražší. Na ekonomickou misku vah je třeba položit, kolik stojí, když pacient s febrilní neutropenií skončí na JIP zajištěný antibiotiky, antimykotiky a antivirotiky a s plnou parenterální výživou. Navíc nemocný získá mimořádně negativní zkušenost, která ohrožuje jeho další spolupráci na léčbě.
V této souvislosti upozornil prof. Bartch na práci D. Weyckera, zveřejněnou loni v časopise Health Service Research. Ta prokazuje jasnou korelaci mezi mortalitou v nemocnici, délkou hospitalizace a trváním profylaxe. „U pacientů, u nichž byla dodržena doporučená délka podávání a dávkování růstových faktorů, byly nakonec celkové náklady nižší než u těch se suboptimální profilaxí.“
Zatím poslední krok ve vývoji přípravků pro management febrilní neutropenie představuje nový originální pegylovaný G‑CSF lipegfilgrastim, který byl registrován v roce 2013. Lipegfilgrastim je forma filgrastimu s prodlouženou působností, které je dosaženo snížením renální clearance. Lipegfilgrastim se váže na lidský receptor pro G‑CSF stejně jako filgrastim a pegfilgrastim. Tato molekula byla konstruována s cílem optimalizace farmakokinetických a farmakodynamických vlastností. Například u zdravých dobrovolníků je dokumentována vyšší biologická dostupnost lipegfilgrastimu než pegfilgrastimu (o 60 procent vyšší vrcholová koncentrace a plocha pod křivkou).
Tento lék byl registrován mimo jiné na základě studie III. fáze XM22‑03, ve které byl porovnáván oproti pegfilgrastimu. Studie byla koncipována jako non‑inferiorní a vstoupilo do ní 202 pacientek s karcinomem prsu, které absolvovaly až čtyři cykly chemoterapie sestávající z doxorubicinu a docetaxelu. Pacientky byly randomizovány v poměru 1 : 1 pro podávání 6 mg lipegfilgrastimu nebo 6 mg pegfilgrastimu. Toto klinické hodnocení prokázalo, že podávání 6 mg lipegfilgrastimu nemělo horší hodnocení s ohledem na primární cílový parametr, kterým bylo trvání závažné neutropenie v prvním cyklu chemoterapie, než podávání 6 mg pegfilgrastimu. „V této studii lipegfigrastim prokázal, že není horší než pegfilgrastim, a v některých parametrech byl mírně lepší. Ve skupině léčené lipegfilgrastimem byl trend ke kratšímu trvání závažné febrilní neutropenie, nižší incidenci febrilní neutropenie a rychlejšímu zvýšení počtu neutrofilů“ (graf 2), řekl na sympoziu prof. Thomas Wolf z výzkumného onkologického centra v Lerchenfeldu u Hamburku.
Prof. Wolf hovořil také o studii NADIR. Ta hodnotí podávání lipegfilgrastimu v reálné praxi v osmdesáti německých centrech. Výsledky její průběžné analýzy byly publikovány letos v časopise Oncology Research and Treatment. Tato data se týkala 330 pacientů s vysokým rizikem febrilní neutropenie. Lipegfilgrastim byl podán u 224 pacientů, tedy v 68 procentech případů. Převažující diagnózu tvořil karcinom prsu, nejčastější medikací byla kombinace antracyklinů a taxanů. Ve skupině 224 nemocných s profylaxí lipegfilgrastimem byla febrilní neutropenie zjištěna pouze u tří nemocných (1,3 procenta). Pokud byl lipegfilgrastim podáván jako primární profylaxe, nebyl dokumentován žádný případ febrilní neutropenie. Současně byl přípravek dobře snášen – byl zaznamenán pouze jeden případ toxicity stupně 3 a 4 (anémie). „V lipefilgrastimu tak získáváme účinný a bezpečný prostředek, kterým můžeme u našich pacientů významně snížit riziko febrilní neutropenie,“ shrnul prof. Wolf.
Zdroj: