Jak dál po selhání první linie u renálního karcinomu?

Celkové přežití nemocných s metastatickým karcinomem ledviny (mRCC) se za posledních patnáct let dramaticky zlepšilo. Na trh vstoupila celá řada inovativních látek, které znamenaly ve své době změnu paradigmatu jeho terapie. Po léčbě založené na cytokinech se tak do klinické praxe dostaly tyrosinkinázové inhibitory (TKI), monoklonární protilátky proti receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR) a nověji i inhibitory mTOR (mTORi, Mammalian Target of Rapamycin Inhibitor). „Zatímco v roce 1999 byl medián celkového přežití nemocných s mRCC léčených interferonem 8,5 měsíce, ve studii SWITCH z roku 2014 už dosahovali nemocní přežití téměř čtyřnásobného, 31 měsíců. Poměrně široké spektrum látek navíc dovoluje vybrat konkrétní terapii na míru konkrétnímu pacientovi. Tento trend se bude do budoucna posilovat nejen s genomickou diagnostikou, ale i s příchodem dalších látek na trh,“ řekla Cora Sternbergová, MD, FACP, z nemocnice San Camillo‑Forlanini v Římě na jednom ze sympozií, která doprovázela program letošního kongresu ASCO. Toto setkání bylo zaměřeno na volbu léčebné strategie u pokročilého renálního karcinomu a podpořila je společnost Novartis.

Léčba první linie mRCC se opírá především o inhibitory angiogeneze. Ty mají sice dobrou účinnost na zpomalení rozvoje nádoru, bohužel na ně, například podle článku z roku 2005 uveřejněného v časopise Cancer Cell, získává nádorová tkáň postupně rezistenci. Signalizaci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) postupně přebírají jiné molekuly, včetně fibroblastových růstových faktorů (FGF), a dochází tak k reaktivaci tvorby krevních cév. Nádor tak opět progreduje a je nutné nasadit terapii další linie. Dr. Sternbergová proto v úvodu zopakovala recentní doporučení EAU/ESMO: „mRCC je příkladem onemocnění, u kterého se terapie poměrně zásadně liší v závislosti na linii podávání. V první linii je terapie volena podle rizikovosti pacienta, v druhé potom podle předchozí léčby. Nemocným s nízkým nebo středním rizikem je tak zpočátku podáván sunitinib, pazopanib nebo kombinace bevacizumabu s interferonem alfa. Pacientům s vysokým rizikem potom rovnou mTORi temsirolimus. Po selhání inhibitoru VEGF je doporučen především mTORi everolimus nebo TKI axitinib, případně také sorafenib. Nemocným, kteří dostávali nejprve cytokin, je vhodné podat pazopanib, axitinib nebo sorafenib. U pacientů, u kterých byl použit nejprve mTORi, je situace svízelná a doporučení nejsou k dispozici,“ shrnula.

Výběr TKI v první linii se může opřít například o randomizovanou studii III. fáze COMPARZ s non‑inferioritním designem, která srovnávala pazopanib s dosud referenčním sunitinibem. COMPARZ potvrdila statisticky srovnatelnou dobu do progrese (PFS) u nemocných užívajících oba léky, pazopanib však vykazoval příznivější spektrum toxicity a nemocní, kteří ho dostávali, udávali vyšší míru kvality života. Se sunitinibem srovnávala pazopanib také studie PISCES, která měla unikátní design. Ptala se totiž pacientů na jejich osobní preferenci poté, co vyzkoušeli oba léky. Nemocní signifikantně častěji preferovali pazopanib, opět zejména proto, že jim nezpůsoboval tak významné nežádoucí účinky.

Když selžou tyrosinkinázové inhibitory…

Na úvodní sdělení navázal Emiliano Calvo, MD, PhD, z nemocnice Norte‑Sanchinarro v Madridu ve Španělsku, který hovořil o léčbě mRCC ve druhé linii. Zaměřil se zejména na nemocné, u kterých v první linii selhala léčba tyrosinkinázovými inhibitory: „U TKI refrakterních pacientů je doporučeno podání inhibitoru mTOR everolimu nebo TKI axitinibu, se slabší silou doporučení je možné případně, pokud je k tomu důvod, podat i další látky. Přitom platí, že úspěšnost léčby první linie nelze použít jako prognostický marker při výběru léčby následující.

Jak everolimus, tak axitinib vykázaly v klinických studiích podobnou účinnost, ve volbě však může hrát velkou roli bezpečnostní profil. Sekvenční léčba dvěma TKI totiž může vést ke kumulativní toxicitě, což popsalo například srovnání klinických studií AXIS a TARGET. V rámci studie AXIS dostávali nemocní právě axitinib ve druhé linii po selhání jiného TKI, 77 procent z nich ale muselo terapii předčasně ukončit, u 31 procent nemocných byla redukována dávka. Kumulativní toxicita navíc negativně ovlivňovala jejich kvalitu života, tedy modalitu, která by u nemocných v pokročilé fázi nádorového onemocnění měla být velmi silně zohledňována. Pro srovnání, míra přerušení terapie byla v rámci studie RECORD‑1 s everolimem méně než poloviční, léčbu předčasně ukončilo 38 procent pacientů, k redukci dávky došlo u sedmi procent z nich. Tento fakt se odrazil také na indexu symptomatických projevů FKSI‑DRS, který byl v populaci nemocných ze studie RECORD‑1 poměrně konstantní, lehce zhoršený byl pouze u nemocných, kteří léčbu everolimem předčasně ukončili,“ popsal dr. Calvo.

Dr. Calvo se everolimu věnoval podrobněji a zmínil několik klinických studií: „Přínos everolimu po selhání sorafenibu nebo sunitinibu byl popsán už v roce 2010 v rámci již zmíněné placebem kontrolované studie III. fáze RECORD‑1. Medián PFS byl ve větvi s everolimem 4,9 měsíce, v kontrolní větvi potom jen 1,9 měsíce. U 80 procent nemocných z placebové větve došlo ke cross‑over na aktivní látku. Celkové přežití tak muselo být statisticky korigováno, nemocní užívající everolimus měli podle této analýzy přežití 1,9krát delší. Everolimus přitom signifikantně prodlužoval PFS bez ohledu na konkrétní použitý TKI v první linii, srovnatelně funkční byl, i pokud nemocný obdržel v minulosti více TKI. K podobným výsledkům jako RECORD‑1 došly také nerandomizované studie REACT a CHANGE, které u nemocných, u kterých selhala léčba inhibitory angiogeneze, potvrdily protitumorovou aktivitu everolimu za cenu dobré tolerability.“

Everolimus není jediným mTORi na trhu. Dr. Calvo se proto zamyslel také nad použitím jiného léku z této skupiny, temsirolimu, ve druhé linii u nemocných s mRCC. V tomto kontextu se opřel o studii III. fáze INTORSECT z loňského roku: „Jednalo se o práci, která srovnávala temsirolimus oproti sorafenibu u nemocných, kteří již byli léčeni sunitinibem. Zatímco v PFS nebyl mezi látkami signifikantní rozdíl, nemocní na sorafenibu přežívali déle (16,6 vs. 12,3 měsíce). Tento fakt reflektují také odborná doporučení. Zatímco everolimus má ve druhé linii po selhání VEGF inhibitorů u nemocných s mRCC své místo, temsirolimus u těchto pacientů doporučen není. Rozdíly mezi oběma látkami mohou být způsobeny například odlišnou farmakokinetikou obou molekul.“

A co bude další krok?

Oba mluvčí se ale shodli, že mRCC rozhodně nelze považovat za uniformní onemocnění. I zde je třeba rozlišovat jak histopatologické, tak molekulární znaky konkrétního nádoru a vybírat terapii na míru danému pacientovi. „Žijeme ve velmi zajímavé době, kdy se náhled na podstatu onkologie mění. Vzhledem k technologickému posunu, stále se snižující ceně genetických analýz a personalizaci medicíny je do budoucna možné očekávat stanovení prognózy i léčbu mRCC na základě genomické klasifikace. Kromě výběru látky zaměřené na konkrétní typ mutace bude rutinně možné na základě genetických testů nemocné přesněji stratifikovat do skupin podle rizika. Podle práce z roku 2013, uveřejněné v časopise Lancet Oncology, bylo například zjištěno, že mutace BAP1 je spojena se signifikantně kratším celkovým přežitím než mutace PBRM1. Nemocní s BAP1 tak spadají podle této práce do high‑risk skupiny a jejich léčba by měla být agresivnější než u těch, jejichž onemocnění je doprovázeno mutací PBRM1. Navíc i mRCC patří mezi imunodependentní nádory. Již v tuto chvíli u něj probíhá celá řada klinických studií, které srovnávají jak samostatné použití imunoterapeutik, tak jejich kombinace s dosud dostupnou léčbou,“ dodala dr. Sternbergová.

Zdroj: Medical Tribune