Jak číst výsledky IMPROVE‑IT ve vztahu k ezetimibu?

Ezetimib (Ezetrol, případně ve fixní kombinaci známý jako Inegy) je lékem, který není úplně nový. Spíše naopak, je to hypolipidemikum téměř notoricky známé, se známým mechanismem účinku (blokátor vstřebávání cholesterolu ve střevě). Proč se znovu dostává na přední místa odborných diskusí a potažmo i do diskusí o jeho používání v každodenní praxi? Zásadním důvodem je prezentace a posléze publikace výsledků studie IMPROVE‑IT. Ta vyšla jednoznačně pozitivně (statisticky významně) ve prospěch kombinace ezetimibu a statinu proti monoterapii statinem. Proč tedy nějaké diskuse?

Ezetimibu byl dlouho vyčítán nedostatek důkazů a zejména zastánci (nikdy z hlediska ovlivnění KV morbidity neprokázaných) pleiotropních účinků statinů tvrdili, že je to lék, který „pouze“ snižuje LDL‑C. Pro ezetimib existovala data ze studie SHARP u nemocných s onemocněním ledvin (kde mimochodem monoterapie statinem nikdy nepřinesla jednoznačný pozitivní efekt) a dokonce byla pozitivně ovlivněna ICHS i v příliš nezmiňované studii SEAS. Skutečně „typická“ megastudie však opravdu chyběla. Tou je studie IMPROVE‑IT. Připomeňme si velmi stručně její základní charakteristiky a výsledky.

Studie IMPROVE‑IT

Do studie bylo zařazeno 18 144 pacientů s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS). Pacienti byli zařazeni do dvou větví, v první byl použit simvastatin 40 mg v monoterapii, ve druhé byla použita kombinace simvastatinu s ezetimibem 40/10 mg.

Primárním cílovým ukazatelem studie IMPROVE‑IT je složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, IM nevedoucí k úmrtí, nefatální CMP a hospitalizaci pro nestabilní AP či koronární revaskularizaci vyskytující se nejméně 30 dní po randomizaci. Během sedmi let trvání studie došlo u 32,7 procenta pacientů užívajících kombinační léčbu k manifestaci primárního cíle ve srovnání s 34,7 procenta pacientů užívajících monoterapii simvastatinem (hazard ratio 0,936, P = 0,016). Tento statisticky významný rozdíl tedy prokazuje, že přidání ezetimibu k terapii statinem vede k dalšímu snížení KV rizika, resp. KV příhod.

Ve studii IMPROVE‑IT byl počet nemocných, které je třeba léčit k zabránění jedné příhodě (tedy NNT), 50, což je jistě číslo nízké.

Pokud srovnáme koncentrace LDL cholesterolu v obou léčených ramenech (střední koncentrace LDL‑C 1,4 mmol/l v případě kombinační léčby vs. 1,8 mmol/l u monoterapie), snížila kombinační léčba o 6,4 procenta relativní riziko, a tím IMPROVE‑IT potvrdila léčebný efekt, který již dříve ukázaly studie se statiny. Jedná se tedy o potvrzení „LDL hypotézy“ rozvoje aterosklerózy a rovněž hypotézy, že pro LDL‑C platí „čím níže, tím lépe“. Jestliže se výsledky studie „očistí“ o nemocné, kteří léčbu neužívali, v tzv. „on treatment“ analýze byl pokles KV příhod o osm procent a NNT pouze 38. Při analýzách předdefinovaných podskupin byl statisticky významný účinek kombinační léčby u podskupiny diabetiků (pokles KV příhod o čtrnáct procent). Pozitivní trendy byly zřejmé i v dalších podskupinách, nicméně nebyly statisticky významné. Účinek kombinační léčby se však vždy projevoval u rizikovější skupiny (starší vs. mladší).

Jsou výsledky IMPROVE‑IT přesvědčivé?

Snížení rizika KV příhody ezetimibem je někdy a některými kolegy nedoceňováno, či dokonce zpochybňováno. Dovolil bych si na tomto místě se od tohoto pochybování výrazně distancovat a současně bych chtěl podpořit mnohem širší využití kombinační terapie ezetimibem a statinem ve prospěch našich nemocných.

V první řadě je potřeba uvést, že ve vědě, výzkumu a samozřejmě v medicíně musíme akceptovat, že když je něco statisticky významné, tak to prostě platí. Jistě, existují pak otázky typu: Jak je výsledek významný klinicky?

A tady se dostáváme k celkové interpretaci výsledků studií v roce 2016. Opravdu nemůžeme očekávat, že v dnešní době, kdy je populace (a především populace vysoce riziková, jako byla populace IMPROVE‑IT) výborně komplexně léčena, dosáhneme poklesu rizika či dokonce snížení celkové mortality o desítky procent (jako to bylo třeba ve studii „4S“, iniciované na počátku 90. let stejnou farmaceutickou společností, která iniciovala IMPROVE‑IT). Pacienti po AKS jsou léčeni antiagregační terapií, beta‑blokátory, ACE inhibitory a navíc jsou často ošetřeni revaskularizací. Komplexně dobře léčená populace je pak prvním důvodem, proč nebyl pokles příhod numericky expresivnější.

Druhým je fakt, že studie IMPROVE‑ ‑IT probíhala i z hlediska hodnot lipidů v koncentracích, které z pohledu prvních statinových studií byly z „říše snů“! Ve studii „4S“ měli nemocní cholesterol mezi 5–8 mmol/l! Stačí se pak podívat na hodnoty dosažené v IMPROVE‑IT. Klasicky, monoterapií statinem léčená skupina dosáhla hodnoty 1,8 mmol/l, tedy hodnoty v současné době i dle doporučení optimální. Kombinací s ezetimibem léčená skupina pak dosáhla hodnot 1,4 mmol/l. Tento pokles LDL‑C o 0,4 mmol/l přinesl i očekávatelné (a dokonce predikované) snížení KV rizika.

S lipidy a celkovým rizikem pak souvisejí i absolutní počty redukovaných příhod. Příhody narůstají se stoupajícím LDL‑C a samozřejmě i se vzrůstem celkového KV rizika. Jestliže budeme redukovat příhody o deset procent v oblasti LDL‑C okolo 4 mmol/l (neléčené hypertenze a DM navíc), bude redukce i číselně dramaticky vyšší než v oblasti mezi 1 až 2 mmol/l u nemocného s optimálně kompenzovanou hypertenzí a DM. A zde je právě vidět ona klinická významnost IMPROVE‑IT. V reálné praxi (jakkoli jsem zastáncem principu LDL‑C: čím níže, tím lépe) se budeme pohybovat v hodnotách výrazně nad hodnotami, kterých bylo dosahováno v IMPROVE‑IT. A tady lze očekávat onen „klinicky ještě významnější“ efekt léčby.

Ještě jeden fakt je třeba ke studii IMPROVE‑IT zmínit. I když některé trendy v analýzách podskupin nedosáhly statistické významnosti, směřují pozitivním směrem. Je pravdou, že zabráněno bylo stovkám příhod, ale „jen“ desítkám úmrtí. V tomto kontextu se mi vždy vrací citát Thomase Moora: „Jestli se zachrání jediný život, a bude to ten můj, bude mě to velmi zajímat.“ To je i částečná odpověď kritikům výše uvedeného čísla NNT, které se, jak je uvedeno výše, pohybuje mezi 38 a 50.

Máme léčit ezetimibem jen diabetiky?

Dalším diskutovaným tématem je výsledek subanalýzy předdefinované skupiny pacientů s DM. Ti jednoznačně profitovali z kombinační léčby nejvíce (pokles primárního cíle o 14 procent). Je pravdou, že větší profit diabetiků byl popisován nejen ve studii IMPROVE‑IT, ale třeba i ve studii SHARP. Podkladem by mohl být fakt, že diabetici vstřebávají snáze cholesterol ve střevě a ezetimib je u nich ještě účinnější. Někteří dogmaticky argumentují, že ezetimibem se mají léčit pouze diabetici. Odpovědí je hned několik. V první řadě je třeba souhlasit a doporučit kombinační léčbu ezetimibem a statinem ke zvážení u většiny diabetiků. Na druhé straně nelze léčbu ezetimibem zužovat pouze na diabetiky. Studie IMPROVE‑IT byla designována jako celek a jistě její výsledek musí být brán vážně vcelku.

Statisticky významný pokles KV rizika

V souvislosti s výraznějším vyjádřením pozitivních účinků u diabetiků je potřeba připomenout dva fakty. Za prvé, v podskupinách, ve kterých nebylo dosaženo statisticky významného profitu, byl výsledkem pozitivní trend nebo v nejhorším neutrální stav. (V některých jiných, „nelipidových“ studiích býval pozitivní efekt jedné skupiny vyvážen negativním ve skupině druhé. V IMPROVE‑IT se pohybujeme od výsledků neutrálních přes mírně pozitivní k vynikajícím).

Nelze opominout fakt, že čím vyšší riziko, tím vyšší profit z léčby. Samozřejmě nemocný s ICHS a DM představuje riziko nejvyšší, stejně jako riziko (a pak i profit) stoupá s věkem (a samozřejmě přítomností dalších rizikových faktorů).

Závěr a doporučení

Ezetimib je účinným hypolipidemikem, které má v kombinaci se statiny i důkazy z intervenční studie. Nehledejme stále další nejistoty a poskytněme našim nemocným optimální léčbu. Kombinační léčba HLP je v naší zemi velmi výrazně podceněna, to bychom měli napravit. Samozřejmě že ezetimib není ani samospasitelný, ani není lékem pro každého se zvýšeným cholesterolem. Zhodnoťme vždy u našich pacientů globální KV riziko a u těch rizikových, kteří nedosahují ani cílových hodnot, využijme možností, které máme k dispozici. Úplně na závěr si přeci jen nemohu odpustit poznámku. Mnozí stále zpochybňují kombinační hypolipidemickou léčbu (i když už má i důkazy ze studií). U jiných lékových skupin jim pak stačí, že léky nezhoršují prognózu nemocných. Myslím, že je čas na změnu. Stejně jako v každodenní praxi plně akceptujeme troj‑ či čtyřkombinaci antihypertenziv, dvoj‑ či trojkombinaci antidiabetik i podání druhého (nebo i třetího) hypolipidemika, měli bychom považovat za racionální snahu o zlepšení prognózy našich nemocných.

Literatura:

1. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP et al.; IMPROVE‑IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387–2397

2. Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K et al.; SEAS Investigators. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med. 2008;359(13):1343–1356

3. Baigent C, Landray MJ, Reith C et al.; SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo‑controlled trial. Lancet. 2011;377(9784):2181–2192

Zdroj: