Ivabradin při srdečním selhání brzdí remodelaci myokardu

Nová data o pozitivním dopadu farmakologického snížení srdeční frekvence u pacientů se srdečním selháním byla prezentována na nedávném výročním zasedání Evropské kardiologické společnosti v Paříži. Šlo o další analýzy studie SHIFT, zařazené do prestižní sekce Clinical Trial Updates.

U savců lze pozorovat až pozoruhodně těsný stav mezi délkou života a srdeční frekvencí. Živočichové s nižší frekvencí (např. slon nebo velryba) žijí déle než ti, jimž srdce bije rychle. Celkový počet srdečních stahů za život je u všech savců velmi podobný, a to navzdory obrovským rozdílům v celkové hmotnosti i tepovém objemu. Klidová tepová frekvence je u člověka silným a nezávislým prognostickým faktorem, který informuje o možném riziku budoucích kardiovaskulárních i nekardiovaskulárních příhod. Čím více tepů za minutu, tím je vyšší kardiovaskulární mortalita i morbidita včetně výskytu náhlé srdeční smrti. Zvýšení srdeční frekvence o 20 tepů za minutu zvyšuje riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin zhruba o 40 % – přibližně podobně jako zvýšení krevního tlaku o 15 až 20 mm Hg. Pomalejší srdeční frekvence je zřejmě spojena i s nižším rizikem ruptury nestabilního aterosklerotického plátu.

Snížení srdeční frekvence – nic míň, nic víc

Myšlenka ochrany myokardu právě prostřednictvím zpomalení srdeční frekvence samozřejmě nepřišla až v 21. století. Látky, jež k tomu dosud bylo možné použít, však měly celou řadu dalších účinků a také bylo těžké dosáhnout toho, aby pacienti tolerovali potřebnou dávku, což se týká především beta‑blokátorů. Své limity samozřejmě mají i bradykardizující blokátory kalciových kanálů, tedy diltiazem či verapamil, o kardiotonicích nemluvě. První molekulou, která nezpůsobuje nic jiného než právě a jen snížení srdeční frekvence, je ivabradin (Procoralan). Jde o selektivní blokátor kanálu If. Působí prostřednictvím specifické inhibice kardiálního pacemakerového If proudu, který kontroluje spontánní diastolickou depolarizaci v sinusovém uzlu. Účinky na srdce jsou specifické, pouze na sinusový uzel, bez účinku na intraatriální, atrioventrikulární nebo intraventrikulární časy vedení, na myokardiální kontraktilitu nebo ventrikulární repolarizaci. Obecně lze říci, že při léčbě zaměřené na zpomalení rytmu je cílem najít co nejnižší frekvenci, již pacient ještě dobře toleruje, a tu pak dlouhodobě udržovat. Z tohoto pohledu je ivabradin výhodný, protože mechanismus jeho účinku obsahuje jakousi „bezpečnostní pojistku“ – aby byl účinný, musí proniknout dovnitř buněčného kanálu If. Tyto kanály jsou však otevřené pouze při vyšší frekvenci, při nižší se uzavírají a bradykardizující účinek ivabradinu se neuplatňuje. Ivabradin byl původně vyvinut k léčbě nemocných s anginou pectoris, z této terapie však profitují i pacienti se srdečním selháním. Pozitivní účinek ivabradinu u této velké skupiny nemocných potvrdila studie SHIFT (Systolic Heart Failure Treatment with the If Inhibitor Ivabradine Trial), jejíž závěry byly prezentovány na loňském kongresu Evropské kardiologické společnosti ve Stockholmu. Šlo o mezinárodní, multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii, do které bylo zařazeno 6 558 nemocných se středně těžkým až těžkým systolickým srdečním selháním (funkční třídy NYHA II až IV). Pacienti byli rozděleni na skupinu léčených ivabradinem dvakrát denně 5 mg (dávka mohla být zvýšena na 7,5 mg dvakrát denně) či placebem. Nemocní museli být v předchozích 12 měsících hospitalizováni pro zhoršenou srdeční insuficienci, s poklesem ejekční frakce pod 0,35 a klidovou srdeční frekvencí 70 tepů za minutu a více. Průměrný věk nemocných byl 60 let, tři čtvrtiny byli muži a průměrná tepová frekvence při randomizaci byla 80 tepů za minutu. Téměř 90 % nemocných užívalo beta‑blokátory a téměř 80 % blokátory RAAS (inhibitory ACE či sartany). U pacientů léčených ivabradinem došlo k poklesu tepové frekvence z 80 tepů za minutu na 64 tepů za minutu po jednom roce léčby, resp. 67 tepů za minutu po 3,5 letech sledování. V placebové skupině byl zaznamenán pokles z 80 na 75 tepů za minutu po celou dobu sledování. Ivabradin snížil riziko kardiovaskulární úmrtnosti nebo hospitalizací pro srdeční selhání (primární cílový ukazatel) o 18 procent. Přidání ivabradinu ke standardní léčbě snížilo riziko úmrtí na srdeční selhání o 26 % a hospitalizace pro zhoršené srdeční selhání taktéž o vysoce významných 26 procent. Léčba ivabradinem byla bezpečná a dobře tolerovaná, s minimálním rizikem bradykardií či poruch vedení, včetně síňových fibrilací, jak dokázal 24hodinový holterovský monitoring. Z principu svého mechanismu účinku Procoralan navíc neovlivňuje krevní tlak.

Registr dat od ambulantních pacientů s iCHS

Na letošním zasedání ESC, jež proběhlo na konci srpna v Paříži, pak byla prezentována další data vyplývající z tohoto hodnocení v prestižní sekci věnované aktualizaci závěrů významných klinických studií. První prezentace prokázala pozitivní účinek ivabradinu na kvalitu života a také fakt, že toto zlepšení je přímo úměrné snížení srdeční frekvence. Hodnocení zahrnovalo 1 944 pacientů s chronickým srdečním selháním z 24 zemí, kteří byli randomizováni buď k užívání Procoralanu, nebo placeba navíc ke standardní léčbě srdečního selhání. Zpomalení srdeční akce, jehož bylo dosaženo při léčbě ivabradinem, bylo spojeno s téměř dvojnásobným zlepšením kvality života ve srovnání s kvalitou života u kontrolní skupiny (hodnoceno dle Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire). „Závěrem této analýzy může být, že ivabradinem dosažené snížení závažnosti srdečního selhání, doložené nižším počtem hospitalizací a zlepšením NYHA klasifi‑ kace, se promítá i do kvality života. Tento efekt přitom nebyl pozorován poté, co podobná redukce srdeční frekvence byla dosažena beta‑blokátory – zde pozitivní dopad na kvalitu života nebyl dokumentován,“ uvedla prof. Inger Ekmanová z univerzity ve švédském Göteborgu, která tuto práci na kongresu prezentovala. Druhá, echokardiografická subanalýza studie SHIFT potvrdila, že ivabradin potlačuje u nemocných se srdečním selháním remodelaci levé komory. Tato data prezentoval profesor Jean‑Claude Tardif z Montreal Heart Institute při University of Montreal v Kanadě. Uvedl, že výsledky této analýzy vedou k závěru, že ivabradin modifikuje progresi onemocnění u pacientů se srdečním selháním, kteří již dostávají standardní terapii. To má podle něj důležité klinické implikace, protože remodelace myokardu je centrálním patofyziologickým mechanismem progredujícího srdečního selhání. „Naše echokardiografické klinické hodnocení prokázalo, že ivabradin signifikantně snižuje rozměry levé komory a zlepšuje remodeling a přečerpávací funkci srdce,“ prohlásil. Echokardiografické klinické hodnocení bylo provedeno u 411 pacientů. Echokardiogramy byly pořízeny při vstupu a po osmi měsících léčby ivabradinem nebo placebem. Klinické hodnocení prokázalo, že ivabradin přidaný ke standardní léčbě (92 % pacientů užívalo beta‑blokátory) signifikantně snižuje endsystolický a enddiastolický objem levé komory a zlepšuje její ejekční frakci. Na kongresu byla ivabradinu věnována kromě řady posterů celá jedna sekce, kde se představily práce, jež nevycházejí ze studie SHIFT. Šlo například o prezentaci některých závěrů z registru CLARIFY. Jde o největší mezinárodní registr, který kdy byl vytvořen u ambulantních pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční. Obsahuje data o více než 30 000 nemocných ze 45 zemí – Česká republika zařadila na čtyři stovky pacientů. Průměrná srdeční frekvence v této databázi byla 68,3 tepu za minutu, 44 % pacientů mělo klidovou tepovou frekvenci vyšší nebo rovnou 70 tepům za minutu. V upravených analýzách byla navíc frekvence 70 tepů za minutu nezávisle spojena s vyšší prevalencí a závažností anginy pectoris a s častějším výskytem ischémie. ASA a statiny užívalo více než 90 % pacientů, beta‑blokátory bylo léčeno přibližně 75 % nemocných, což ukazuje na dobré pokrytí této populace léky pro sekundární prevenci. „Je povzbuzující vidět, že většina pacientů s ICHS užívá léky v souladu s doporučenými postupy léčby,“ prohlásil profesor Steg. Určitou rezervou však podle něj je, že například u beta‑blokátorů je na cílové dávce jen 40 % tohoto souboru.

Zdroj: MT