Ipilimumab zlepšuje léčbu metastazujícího melanomu

Ipilimumab je lidská monoklonální protilátka (IgG1), která se selektivně váže na antigen CTLA-4 nacházející se na povrchu T-lymfocytů (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), čímž ovlivní přirozenou funkci imunitního systému ve smyslu podpory protinádorové aktivity T-buněk. V červnovém čísle NEJM (The New England Journal of Medicine) byly publikovány výsledky klinické studie, která srovnávala léčbu ipilimumabem, jenž byl podáván samotný nebo s vakcínou gp100, oproti kontrolní skupině léčené samotnou vakcínou.

Vakcína gp100 byla vytvořena na bázi peptidu gp100, jednoho z klasických antigenů spojených s melanomem, jehož imunogenita byla zvýšena molekulovou manipulací, čímž došlo k zesílení jeho schopnosti vazby na HLA-A2.

Do studie byli zařazeni pouze pacienti s pokročilým metastazujícím melanomem, kteří již absolvovali léčbu první linie. Výsledky této studie se zdají být velice povzbudivé. Vhodnými účastníky studie byli dospělí pacienti s diagnózou neresekovatelného melanomu stadia III nebo IV, u nichž došlo k progresi navzdory léčbě alespoň jedním z následujících léčivých přípravků - dakarbazinem, temozolomidem, fotemustinem, karboplatinou nebo interleukinem 2.

Pacienti museli mít očekávanou délku života alespoň čtyři měsíce a normální laboratorní parametry jaterních, hematologických a renálních funkcí. S ohledem na mechanismus účinku vakcíny gp100 byli do studie zařazeni pouze nemocní s pozitivitou antigenu HLA-A*0201, což bylo stanoveno v centrální laboratoři. Studie se nemohli zúčastnit pacienti s dalším onkologickým onemocněním, s neléčenými metastázami v CNS, s primárním očním melanomem, dále nemocní, kteří dříve byli léčeni protilátkami proti CTLA-4 nebo protinádorovou vakcínou, pacienti s autoimunitním onemocněním, souběžně léčení systémovými kortikosteroidy či protinádorovými imunosupresivními léčivy.

Studie probíhala jako multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení 3. fáze. Vhodní pacienti byli náhodně rozděleni v poměru 3 : 1 : 1 do tří léčebných skupin. První skupina dostávala ipilimumab intravenózně v dávce 3 mg/kg spolu s vakcínou gp100, která byla aplikována jako dvě subkutánní injekce v dávce 1 mg, podané bezprostředně po 90minutové infuzi s ipilimumabem.

Druhá skupina dostávala ipilimumab ve stejné dávce a placebo k zaslepení. Třetí skupina byla kontrolní, pacienti dostávali vakcínu gp100 spolu s placebem k zaslepení. Studijní léčba byla podávána v třítýdenních cyklech. Pokud u pacientů nedošlo k rychlé progresi nebo výskytu toxických účinků či nesnášenlivosti léčby, dostali studijní léčbu v prvním, čtvrtém, sedmém a desátém týdnu studie (tzv. indukce).

Když se u pacientů, kteří měli po dvanácti týdnech dokumentovánu úplnou nebo částečnou odezvu na léčbu či stabilní onemocnění, objevila v následujícím období progrese onemocnění, byla jim nabídnuta stejná léčba, již dostávali v první části studie (tzv. reindukce).

Nežádoucí účinky se dařilo zvládnout

Primárním parametrem účinnosti byl nejprve výskyt celkové odezvy na léčbu (tzn. počet pacientů s úplnou nebo částečnou odezvou), v průběhu studie byl primární parametr upraven na celkovou dobu přežití. Do studie bylo zařazeno 676 pacientů, z nich 403 bylo zařazeno do skupiny dostávající ipilimumab i vakcínu gp100, do druhé skupiny (samotný ipilimumab) bylo přiděleno 137 účastníků a 136 pacientů dostávalo samotnou vakcínu gp100.

Výsledky studie prokázaly, že jak ipilimumab samotný, tak podávaný společně s vakcínou zlepšil celkovou dobu přežívání ve srovnání s podáním samotné vakcíny.

Pacienti ve skupině léčené ipilimumabem i vakcínou měli průměrnou dobu přežívání 10,0 měsíců, pacienti léčení samotným ipilimumabem 10,1 měsíce. Oproti tomu pacienti v kontrolní skupině léčení samotnou vakcínou gp100 dosáhli průměrné doby přežití 6,4 měsíce. Také s ohledem na skutečnost, že do studie byli zařazeni pacienti s pokročilým onemocněním (70 % z nich mělo přítomnost viscerálních metastáz - stadium M1c, a více než 36 % mělo zvýšenou koncentraci laktátdehydrogenázy, což jsou příznaky spojené se špatnou prognózou pacientů), jsou tyto výsledky velmi povzbudivé.

Data jsou ve shodě s výsledky předchozích studií, v nichž ipilimumab v dávce 3 mg/kg také prokázal statisticky významnou účinnost. Bylo rovněž zjištěno, že vliv ipilimumabu na celkové přežívání pacientů je nezávislý na věku, pohlaví, výchozích koncentracích laktátdehydrogenázy, stadiu onemocnění i na předchozí léčbě interleukinem 2. Analýza doby přežívání v aktuálně publikované studii ukazuje, že po podání ipilimumabu je 45,6 % pacientů, kteří se dožijí jednoho roku, 23,5 % pacientů, již se dožijí dvou let, což je ve shodě s údaji z předchozích studií, v nichž byl ipilimumab podáván jako monoterapie.

Nežádoucí účinky, pozorované ve studiích druhé fáze i v aktuálně publikované studii, souvisely ve své většině s imunitní odezvou organismu (šlo o kožní a gastrointestinální příznaky, zejména průjem).

Závažné nežádoucí účinky stupně 3 a 4 se v této studii vyskytly u 10 až 15 % pacientů užívajících ipilimumab oproti 3 % pacientů užívajících samotnou vakcínu. Některé byly závažné či dlouhotrvající. Ve studii došlo ke čtrnácti úmrtím v kauzální souvislosti se studijní léčbou (2,1 %), sedm z nich bylo v důsledku závažných imunitních reakcí. Přesto lze všeobecně shrnout, že pokud je nežádoucím účinkům věnována patřičná pozornost a jsou včas podány vysoké dávky systémových kortikosteroidů, v naprosté většině případů se je podařilo úspěšně zvládnout.

Závěrem lze konstatovat, že výsledky studie, hodnotící účinnost monoklonální protilátky ipilimumab oproti vakcíně gp100, prokázaly příznivý vliv na celkovou dobu přežívání pacientů s pokročilým metastazujícím melanomem, přičemž přidání vakcíny gp100 účinnost této monoklonální protilátky nezvýšilo. I˙při progresi onemocnění byly ve studii pozorovány přínosy tzv. reindukční léčby. Z výsledků studie je také zřejmé, že u části pacientů mohou být naopak limitujícím faktorem závažné nežádoucí účinky.

Zdroj: Medical Tribune