Inzulin glargin „třístovka“ mění kvalitu léčby inzulinem

Inzulin glargin je dobře etablovaný a často předepisovaný bazální inzulin, jehož účinnost a bezpečnost byla ověřena velkými studiemi. Dnes již jsou známé výsledky klinického programu EDITION se zásadní inovací tohoto bazálního analoga, inzulinem glargin v trojnásobné koncentraci (300 U/ml, dále jen Gla‑300). Co o něm víme?

Gla‑300 (jehož budoucí obchodní název Toujeo byl představen již během letošního kongresu ADA) se vyznačuje plynulejším a prolongovanějším farmakokinetickým a farmakodynamickým profilem, než má inzulin glargin 100 U/ml (Lantus, dále jen Gla‑100), od něhož se očekává účinná kontrola glykémie trvající déle než 24 hodin. U pacientů s diabetem 1. typu má Gla‑300 rovněž minimální glykemickou variabilitu, nižší než Gla‑100. Uvedené vlastnosti by měly příznivě ovlivnit zásadní a nejpalčivější problém spjatý s léčbou inzulinem: riziko hypoglykémie. Výsledky studií z rozsáhlého klinického programu EDITION a také čerstvě publikovaná metaanalýza studií programu EDITION realizovaných u pacientů s diabetem 2. typu konzistentně ukazují, že Gla‑300 snižuje výskyt zejména nočních hypoglykémií. Účinnost a bezpečnostní profil Gla‑300 jsou srovnatelné s Gla‑100, a to napříč rozsáhlou a různorodou populací pacientů s diabetem. Gla‑300 představuje lépe snášenou léčebnou modalitu a nabízí až tříhodinovou časovou flexibilitu v podání dávky.

Gla‑300 udržuje své výhody i po roce klinického sledování

Všechny klinické studie programu EDITION dosáhly primárního endpointu a ukázaly, že pomocí Gla‑300 lze dosáhnout srovnatelné glykemické kontroly jako při léčbě Gla‑100.

Na letošním kongresu EASD ve Vídni byly představeny další zajímavé výsledky vycházející ze studií EDITION, např. extenze původně šestiměsíční studie EDITION I a EDITION II u pacientů s diabetem 2. typu.

Studie EDITION I srovnávající účinnost a bezpečnost Gla‑300 a Gla‑100 u nemocných léčených režimem bazál/ bolus po prvních šesti měsících ukázala, že glykovaný hemoglobin byl snížen v obou skupinách srovnatelně pod hodnotu 7,3 % dle DCCT, ale ve skupině s Gla‑300 méně pacientů zaznamenalo potvrzenou noční hypoglykémii (≤ 3,9 mmol/l) nebo závažnou hypoglykémii [snížení relativního rizika o 21 %, RR 0,79; 95% CI 0,67–0,93 v období od 9. týdne do konce 6. měsíce (p = 0,0045), snížení relativního rizika o 21 % během prvních osmi týdnů léčby a o 22 % během celé léčebné periody], a to bez zvýšení hypoglykemických příhod během dne. Extenze této studie zahrnula tytéž pacienty, které lze charakterizovat jako obézní, s dlouhotrvajícím a nekompenzovaným diabetem (glykovaný hemoglobin průměrně 65 mmol/mol). V obou skupinách byl inzulin titrován tak, aby bylo dosaženo hodnot glykémie nalačno v rozmezí 4,4–5,6 mmol/l. Po roce léčby se potvrdil přetrvávající efekt léčby v obou skupinách, ale hodnoty glykovaného hemoglobinu byly signifikantně více sníženy ve skupině léčené Gla‑300, navíc bylo v této skupině procentuálně méně pacientů, kteří prodělali potvrzenou (≤ 3,9 mmol/l) nebo závažnou hypoglykémii v průběhu noci i v průběhu celého dne.

Další zajímavou novinkou prokazující benefity koncentrovanějšího inzulinu glargin v delším časovém horizontu byly roční výsledky původně šestiměsíční studie EDITION II. Tato studie srovnávala účinnost a bezpečnost Gla‑300 a Gla‑100 u pacientů s diabetem 2. typu užívajících perorální antidiabetika a bazální inzulin. Primárním endpointem šestiměsíční studie byly změny v glykovaném hemoglobinu, hlavním sekundárním endpointem pak procento pacientů, kteří prodělali jednu nebo více potvrzených nočních hypoglykémií (≤ 3,9 mmol/l) nebo závažnou hypoglykémii mezi devátým týdnem a šestým měsícem sledování. Glykemická kontrola byla na konci studie mezi oběma skupinami srovnatelná. I v EDITION II byl ve skupině s Gla‑300 zjištěn nižší výskyt potvrzených nočních hypoglykémií nebo závažných hypoglykémií mezi devátým týdnem a šestým měsícem (RR = 0,77; 95% CI 0,61–0,99; p = 0,038) a také během prvních osmi týdnů terapie. Během celého trvání studie bylo při terapii Gla‑300 potvrzeno nejen méně nočních hypoglykémií ve srovnání s Gla‑100, ale také méně jakýchkoli hypoglykémií v průběhu 24 hodin. Roční sledování EDITION II dokončilo necelých 80 % osob z první fáze studie. Potvrdilo přetrvání účinku léčby na snížení glykovaného hemoglobinu i po roce léčby a také nižší výskyt potvrzených nebo závažných nočních hypoglykémií (počet příhod na pacienta a rok) ve skupině s Gla‑300. Výskyt těchto hypoglykémií byl nižší o 37 % ve srovnání se skupinou Gla‑100 (1,74 vs. 2,77; RR = 0,63; 95% CI 0,42–0,96). Méně pacientů při léčbě Gla‑300 zažilo více než jednu potvrzenou (< 3,9 mmol/l) nebo závažnou noční hypoglykémii (RR = 0,84; 95% CI 0,71–0,99). U pacientů léčených Gla‑300 byl opět potvrzen nižší přírůstek hmotnosti: 0,42 (95% CI 0,04–0,80) vs. 1,14 (95% CI 0,76–1,52) kg, p = 0,0091.

V neposlední řadě byla účinnost a bezpečnost Gla‑300 u pacientů s diabetem 2. typu potvrzena také metaanalýzou studií EDITION 1, 2 a 3 (viz tabulku). Výsledky této práce, která zahrnovala početnou (více než 1 200 pacientů v každé skupině) a heterogenní populaci, byly též zveřejněny letos ve Vídni. Metaanalýza potvrdila srovnatelný účinek Gla‑300 a komparátoru Gla‑100 na glykovaný hemoglobin, avšak Gla‑300 dosáhl konzistentně lepších výsledků v oblasti výskytu hypoglykémií, a to jak nočních, tak kdykoli v průběhu dne. Ukázalo se, že riziko potvrzených nočních nebo závažných hypoglykémií (vyjádřené jako počet příhod na pacienta a rok léčby) bylo při šestiměsíční léčbě Gla‑300 sníženo o 31 % ve srovnání s Gla‑100 (RR = 0,69; 95% CI 0,57–0,84; p = 0,0002). Také se potvrdilo signifikantní snížení rizika všech těchto hypoglykémií v jakoukoli denní dobu (vyjádřené jako počet příhod na pacienta a rok léčby) o 14 % (RR = 0,86; 95% CI 0,77–0,97; p = 0,0116). Pokles hypoglykémií byl přítomen již během prvních osmi týdnů terapie s Gla‑300. U Gla‑300 byl zaznamenán i nižší přírůstek hmotnosti ve srovnání s Gla‑100 (–0,28 kg; 95% CI –0,55 až –0,01 kg; p = 0,039).

Gla‑300: Časová flexibilita podání s udržením kontroly glykémie

Gla‑300 nabízí výhody v podobě lineárnějšího a prodlouženého farmakokinetického a farmakodynamického profilu a kontroly glykémie trvající déle než 24 hodin, aniž by byl pacient ohrožen dekompenzací glykémie nebo vyšším rizikem hypoglykémie. Lze předpokládat, že tyto vlastnosti Gla‑300 umožní větší flexibilitu podávání denní dávky ve srovnání s Gla‑100 a léčba se tak lépe přizpůsobí individuálnímu dennímu režimu pacientů s diabetem. Nathalie Jeandidierová (University of Strasbourg, Francie) a kol. prezentovala výsledky podstudie vycházející ze studií EDITION 1 a 2 s diabetiky 2. typu, kteří byli léčeni buď v režimu bazál/bolus, nebo bazálním inzulinem v kombinaci s perorálními antidiabetiky. Účastníci studií, kteří byli léčeni Gla‑300, byli v šestém měsíci léčby randomizováni buď k fixnímu režimu (podávání GLA‑300 1× za 24 hodin), nebo k flexibilnímu podání Gla‑300 jednou za 24 hodin ± 3 hodiny nejméně dva dny v každém týdnu. Účinnost a bezpečnost fixního a flexibilního podání byla zhodnocena a porovnána o čtvrt roku později. Téměř 90 % pacientů léčených fixně si aplikovalo inzulin v rozmezí 24 hodin ± jedna hodina, zatímco pacienti mající možnost flexibilní aplikace (větší než 24 hodin ± jedna hodina) toho využili ve 37 % z populace studie EDITION 1 a ve 47,6 % z populace studie EDITION II). Část pacientů (13,9 a 18,7 %) si aplikovala inzulin s ještě větší než tříhodinovou časovou odchylkou. Studie potvrdila, že léčba Gla‑300 umožňuje flexibilní aplikaci inzulinu, aniž by došlo ke ztrátě kontroly glykémie nebo ovlivnění rizika vzniku hypoglykémií ve srovnání s fixní aplikací.

Fixní kombinace LixiLan: robustní účinek bez zvýšeného rizika hypoglykémie

Kombinační léčebné strategie mají obecně celou řadu výhod, jako je například vyšší účinnost, nižší výskyt nežádoucích účinků a lepší compliance pacienta. V diabetologii kombinační léčba představuje logický krok směrem k intenzifikaci a zároveň lepší individualizaci léčby. V současnosti se stále více rozšiřuje spektrum fixních kombinací, jejichž benefit spočívá především v tom, že pacient užije léčebnou kombinaci v jedné tabletě nebo si ji aplikuje pouze jedním vpichem. Dosud neregistrovaný léčivý přípravek s velkým potenciálem představuje fixní kombinace inzulinu glargin s novým prandiálním agonistou GLP‑1 receptoru lixisenatidem (LixiLan), určená k léčbě dospělých pacientů s diabetem 2. typu. Účinnost a bezpečnost této fixní kombinace představil prof. J. Rosenstock z Dallas Diabetes and Endocrine Center ve své přednášce na letošním kongresu EASD. Jednalo se o 24 týdnů trvající randomizovanou otevřenou studii, v níž byl inzulin naivním pacientům léčeným metforminem podáván buď LixiLan, nebo inzulin glargin. Každá skupina zahrnovala přibližně 160 nemocných. Primárním cílem studie bylo dosažení non‑inferiority LixiLanu ve snižování glykovaného hemoglobinu. „Za čtyřiadvacet týdnů dosáhl LixiLan statistické superiority nad inzulinem glargin samotným ve snížení glykovaného hemoglobinu,“ konstatoval prof. Rosenstock. Průměrné hodnoty pacientů při vstupu do studie činily 8 % dle DCCT, na konci léčby došlo k průměrné redukci HbA1c na hodnoty 6,3 % (Lixilan) a 6,5 % (inzulin glargin). Statisticky významně větší počet pacientů dosáhl při léčbě fixní kombinací LixiLan hodnot glykovaného hemoglobinu nižších než 7 % dle DCCT (84 % vs. 78 % pacientů). U pacientů léčených fixní kombinací LixiLan také došlo během sledování ke snížení hmotnosti (p < 0,0001). Přes redukci HbA1c a snížení hmotnosti nebyl při léčbě fixní kombinací LixiLan zaznamenán zvýšený výskyt dokumentovaných a závažných hypoglykemických epizod. Signifikantně větší počet pacientů ve skupině léčené fixní kombinací LixiLan dosáhl kompozitního endpointu (glykovaný hemoglobin nižší než 7 % dle DCCT bez přírůstku hmotnosti nebo absence přírůstku hmotnosti a absence výskytu hypoglykémií). Jak zdůraznil prof. Rosenstock, velmi nízký byl také výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků, které jsou typické pro léčbu agonisty GLP‑1 receptoru.

Zdroj: Medical Tribune