Inzulin Gla‑300: Je načase začít létat první třídou

Na prahu letošního léta byl v Evropské unii schválen k používání bazální inzulin Toujeo 300 U/ml. Jedná se o novou, třikrát koncentrovanější formu dobře známého bazálního inzulinu glargin. Vyšší koncentrace inzulinu na mililitr významně modifikuje farmakokinetický a farmakodynamický profil tohoto inzulinu. Výsledkem je inzulin glargin nové generace, který více naplňuje dosud neuspokojenou potřebu dostatečně účinného a bezpečnějšího bazálního analoga, jehož účinek trvá déle než 24 hodin, jehož aplikace je možná s určitou mírou časové flexibility a jenž může snížit riziko hypoglykémie.

U příležitosti uvedení nového inzulinu glargin 300 U/ml (Gla‑300) na český trh proběhlo 22. září v pražské galerii Mánes slavnostní odborné sympozium, jehož cílem bylo uvítat nový bazální inzulin v domácí klinické praxi a podrobněji seznámit lékařskou veřejnost s jeho vlastnostmi a benefity pro pacienty s diabetem. O den později proběhlo totéž sympozium také v moravské metropoli Brně. Uvedení nového léku do praxe pokaždé představuje jedinečný moment, který je završením mnohaletého usilovného a dlouhou dobu také nejistého procesu vývoje a klinického zkoušení. Je momentem odměny, kdy se „novorozence“ ujme marketingový tým a vloží jej s přitakáním odborníků do rukou lékařů jako hotový produkt se jménem a osobní historií. Pro lékaře a pacienty znamená uvedení léku na trh okamžik, od něhož se začnou odvíjet jejich očekávání a požadavky. Marketingový tým společnosti Sanofi nechtěl nechat nikoho na pochybách o výjimečnosti nového bazálního inzulinu a pojal uvítací sympozium originálně a nápaditě: na dvě hodiny se pražský Mánes stal letištěm a přednáškový sál trupem nového stroje T2015 (Toujeo 300 U/ml), který přepravuje cestující pouze první třídou a na jehož palubě se díky péči Sanofi Airlines všichni cítí jako v bavlnce. Odborní přednášející se proměnili v inženýry schvalující technickou způsobilost nového letounu a seznámili přítomné posluchače, pro tuto chvíli pasažéry na palubě letounu T2015, se změnami, na které se mohou během letu těšit.

Proč potřebujeme modernizaci inzulinové flotily?

Historie inzulinu se píše už téměř sto let: v roce 1922 byl inzulin laboratorně izolován a ve 30. letech spatřily světlo světa první přípravky s prodlouženým účinkem. Dalším významným milníkem byla 50. léta, kdy byly do praxe uvedeny inzuliny typu NPH. Na první bazální inzulinový analog jsme si museli počkat až do roku 2000, kdy byl uveden na trh bazální inzulinový analog glargin, průkopník v léčbě diabetu. O inzulinu glargin je díky zásadní kardiovaskulární studii ORIGIN a relativně dlouhému klinickému používání známo téměř vše a stal se tak referenčním inzulinem, s jehož účinností a bezpečností se poměřují všechny ostatní i nové inzulinové léčivé přípravky. „Přestože je inzulin glargin bezpečnější, ve srovnání s NPH inzulinem je riziko symptomatických nočních hypoglykémií u pacientů s diabetem 2. typu o 29 procent nižší, nepřetrvává jeho účinek u přibližně dvaceti procent našich pacientů dostatečně dlouho, a pak jej musíme aplikovat dvakrát denně. Stejně tak i zde existuje určité riziko hypoglykémie,“ uvedl „specialista na vývoj leteckého provozu“ prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D., z Diabetologického centra LF UK a FN v Plzni. Proto stále v praxi trvá poptávka po inzulinu, který by měl trvání účinku překračující 24 hodin, jeho podávání by bylo spojeno s nižším rizikem hypoglykémie a bylo by ho možné efektivně titrovat tak, aby se maximalizovala šance na dosažení kompenzace diabetu. Neméně důležitým požadavkem je další nezvyšování tělesné hmotnosti pacientů při léčbě inzulinem. Tyto vlastnosti jsou předpokladem dobré compliance nemocných. „Bohužel máme zkušenost, že až 60 procent diabetiků, u nichž zahájíme léčbu inzulinem, jej přestane do jednoho roku užívat,“ poukázal prof. Rušavý na citelný problém. „Potřebujeme méně hypoglykémií a více kompenzovaných a spolupracujících pacientů.“ Klinická praxe tedy volá po dlouhodobých inzulinech s flexibilnějším režimem podávání, které by snížily riziko hypoglykémie, zejména v nočních hodinách. Přednášející zmínil i další důležitou věc, totiž že o účinnosti a bezpečnosti nového inzulinu Gla‑300, který má potenciál uspokojit výše uvedené potřeby, je nutné přesvědčit v první řadě lékaře. Studie (např. Nakar a kol., 2007) ukazují, že bariéry při nasazování inzulinu u diabetiků 2. typu existují především na straně lékaře. „Často se říká, že pacient se bojí hypoglykémie. Jak by se jí ale mohl bát, když inzulin nikdy nebral a hypoglykémii nezažil? Totéž platí o strachu z bolesti při selfmonitoringu glykémie. Klíčové je zkrátka přesvědčit nás, lékaře, že už existuje inzulin, který opravdu dále snižuje riziko hypoglykémií,“ míní prof. Rušavý.

Technická zpráva aneb Proč se s inzulinem Gla‑300 letí dále a bezpečněji?

„Při vyvíjení inzulinu glargin 300 U/ml bylo původním záměrem vytvořit, s ohledem na majoritu obézních pacientů, takovou formulaci, která by umožňovala podat menší objem inzulinu v jedné dávce,“ odkryl prvotní myšlenku stojící za vznikem nového bazálního inzulinu prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc. (III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze), který si během slavnostního večera zahrál na specialistu na letecké motory. Aby bylo možné podat pacientovi objemově méně inzulinu, bylo zapotřebí zvýšit jeho koncentraci (počet jednotek na 1 ml). V případě inzulinu glargin 300 U/ml došlo k tomu, že stejné množství inzulinu glargin je obsaženo v objemu o dvě třetiny menším ve srovnání s inzulinem Lantus 100 U/ml (Gla‑100). „Po aplikaci inzulinu glargin 300 U/ml dochází k vytvoření kompaktního podkožního depa s menším povrchem ve srovnání s inzulinem Gla‑100, z něhož se inzulin uvolňuje pomaleji. Ukázalo se tedy, že glargin 300 U/ml má plošší a více prodloužený farmakokinetický a farmakodynamický profil, než je tomu v případě glarginu 100 U/ml,“ vysvětlil prof. Haluzík důsledky změny koncentrace inzulinu glargin na jeho chování v organismu. Po subkutánní aplikaci inzulinu glargin 300 U/ml je inzulin enzymaticky přeměněn na stejné aktivní metabolity M1 a M2, jako je tomu v případě inzulinu Gla‑100, a převládajícím metabolitem v plazmě je stejně tak metabolit M1. Důležité je, že oba metabolity glarginu mají nižší afinitu k IGF‑1 receptoru než humánní inzulin. „To potvrzuje podobný bezpečnostní profil inzulinu glargin 300 U/ml z hlediska výskytu malignit a kardiovaskulárních komplikací, jaký má Gla‑100,“ zdůraznil prof. Haluzík.

Variabilita inzulinu glargin 300 U/ml během jednoho dne a mezi dalšími po sobě jdoucími dny byla hodnocena ve studii R. H. A. Beckera a kol. (2015). Autoři sledovali ve dvojitě slepé, randomizované studii s crossover designem 50 pacientů s diabetem 1. typu. Výsledky ukázaly, že kumulativní expozice a účinek tohoto inzulinu byly rovnoměrně časově rozloženy a byly srovnatelné ve všech šestihodinových a dvanáctihodinových intervalech během 24 hodin působení. Studie potvrdila konstantní a prodloužený farmakokinetický a farmakodynamický (PK/PD) profil inzulinu glargin 300 U/ml a dále jeho nízkou variabilitu v rámci dne, tzn. rovnoměrné časové rozložení účinku během dne a vysokou reprodukovatelnost mezi dny (nízkou intraindividuální variabilitu mezi dny). Variabilitu účinku glarginu 300 U/ml ve srovnání s glarginem 100 U/ml podávaným ráno nebo večer hodnotila i multicentrická, 16týdenní, překřížená studie II. fáze se dvěma paralelními skupinami a dvěma léčebnými periodami, prezentovaná v loňském roce na kongresu EASD (L. M. Bergenstal a kol.). Účastníky studie byli opět pacienti s diabetem 1. typu. „Podstatné je, že v této studii se prováděla kontinuální monitorace glykémie. Průměrné 24hodinové profily byly stanoveny během posledních dvou týdnů každé léčebné fáze. Jistě tak můžeme doložit účinek obou inzulinů i výskyt hypoglykémií,“ uvedl profesor Haluzík. Při použití inzulinu glargin 300 U/ml byl v této studii zaznamenán vyrovnanější glykemický profil ve srovnání s Gla‑100 během celého dne, a to nezávisle na době aplikace inzulinu ráno nebo večer.

Výsledky klinického programu EDITION dosadily glargin 300 U/ml do čela inzulinové flotily

Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA (Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole), jako „specialista na předletovou přípravu“ shrnul výsledky rozsáhlého klinického programu EDITION, který potvrdil účinnost a bezpečnost inzulinu glargin 300 U/ml a umožnil mu vstoupit do klinické praxe. Inzulin glargin 300 U/ml byl v tomto programu testován u různých populací pacientů a v různých léčebných režimech (diabetici 1. a 2. typu, inzulin‑ ‑naivní nemocní i pacienti již užívající bazální inzulin, bazální inzulin v kombinaci s perorálními antidiabetiky nebo s prandiálním inzulinem). Všech šest mezinárodních otevřených studií mělo obdobný design, skupiny byly léčeny paralelně a randomizace probíhala v poměru 1 : 1. Primárním cílem studií bylo potvrzení non‑inferiority inzulinu Gla‑300 vůči inzulinu Gla‑100, a to na základě poklesu glykovaného hemoglobinu. „Primárního cíle se podařilo dosáhnout ve všech studiích, inzulin glargin 300 U/ml snižoval glykovaný hemoglobin srovnatelně s inzulinem glargin 100 U/ml. Zlepšení kompenzace nebylo ovlivněno pohlavím, rasou, věkem, délkou trvání diabetu, hodnotou glykovaného hemoglobinu na počátku léčby nebo počáteční hodnotou body mass indexu,“ shrnul výsledky zaměřené na účinnost léčby prof. Kvapil. Studie klinického programu EDITION ukázaly, že inzulin Gla‑300 má potenciál snižovat riziko hypoglykémií více než inzulin Gla‑100. Dále byla zaznamenána řada pozitivních účinků při použití nového bazálního inzulinu: v první řadě nižší výskyt potvrzené hypoglykémie u pacientů s diabetem 2. typu během noci i kdykoli během 24 hodin. Snížení rizika hypoglykémie bylo zaznamenáno i v době titrace inzulinu, tedy během prvních osmi týdnů podávání (prokázalo se u diabetiků 1. i 2. typu).

Sdružená analýza dat studií EDITION 1, 2 a 3 s diabetiky 2. typu ukázala, že procento pacientů s alespoň jednou potvrzenou (≤ 3,9 mmol/l) noční (00:00 – 05:59) anebo závažnou hypoglykémií bylo nižší o 31 procent v období od začátku léčby do osmého týdne, o 25 procent nižší v období od začátku studie až do šestého měsíce a o 20 procent nižší mezi devátým týdnem a šestým měsícem léčby. Doloženo bylo i snížení rizika potvrzené (≤ 3,9 mmol/l) nebo závažné hypoglykémie v jakoukoli dobu dne (24 hodin). Inzulin Gla‑300 má výhodné účinky rovněž v oblasti ovlivnění hmotnosti pacientů: průměrná změna tělesné hmotnosti na konci šestiměsíčního období ve studiích EDITION 1–4 byla menší než jeden kilogram. Uvedených výsledků bylo dosaženo ve studiích EDITION s cca o 10 až 18 procent vyšší dávkou inzulinu glargin 300 U/ml ve srovnání s inzulinem glargin 100 U/ml. „Vyšší dávka Gla‑300 na konci sledování je dávána do vztahu s mírným poklesem biologické dostupnosti souvisejícím s pomalejším uvolňováním inzulinu glargin z podkožního depa v případě Gla‑300, tedy s jeho delší expozicí tkáňovým peptidázám,“ vysvětlil prof. Kvapil. Obdobná účinnost a bezpečnost inzulinu glargin 300 U/ml byla potvrzena i při jeho flexibilním podávání (± 3 hodiny).

Benefity letu první třídou

Na inzulinoterapii očima pacientů se ve svém sdělení zaměřila MUDr. Eva Račická z Diabetologické a interní ambulance v Ostravě, pro tento večer „specialistka na spokojenost cestujících“. „Když jsem se ptala našich pacientů, co očekávají od léčby diabetu, uváděli nejčastěji, že by léčba neměla bolet, že je nebude omezovat v běžném životě, že nebudou muset stále sledovat čas a hlídat dobu aplikace a samozřejmě že jejich léčba nepovede k nárůstu hmotnosti. Ptala jsem se, co kdyby měli možnost vylepšit bazální inzulin, který si aplikují, ale pozastavili se nad tím, že by to vůbec bylo možné,“ svěřila se MUDr. Račická. Když ale její pacienti přistoupili na hru na „kdyby“, mezi jejich velká přání patřilo například to, aby bylo možné si inzulin píchnout dříve, třeba před odchodem do divadla, nebo naopak později, po návratu z noční směny, či aby bylo možné si jej aplikovat pravidelně třeba jen ráno. Někteří pacienti by uvítali dostatečně dlouhé působení inzulinu, aby nemuseli jíst na noc. Nejen pro tyto nemocné může být vhodným řešením inzulin glargin 300 U/ml. Možná flexibilita podání (± 3 hodiny) u tohoto inzulinu umožňuje přizpůsobit aplikaci denním událostem, jako je divadlo, návrat z noční směny apod. „Pacientům doporučujme aplikovat inzulin glargin 300 U/ml jednou denně kdykoli během dne, přednostně vždy ve stejnou dobu. Ale pokud je to potřeba, je možné lék aplikovat tři hodiny před nebo po obvyklé době podání, aniž by to mělo vliv na účinnost a bezpečnost léčby. Tato skutečnost významně zvyšuje komfort pacienta, a tím i jeho compliance k léčbě. Neméně důležité pro pohodlí pacienta je snížení rizika hypoglykémie, protože je známo, že hypoglykémie jsou jednoznačnou bariérou pro dosažení cílové kompenzace u řady pacientů. Nové inzuliny, které tuto bariéru snižují, představují významný přínos pro léčbu diabetu,“ uzavřela MUDr. Račická.

Zdroj: