Intraoperační radioterapie, tradiční metoda s budoucností

Zmínka o IORT se objevila již krátce po objevení radia, na počátku 20. století. První práce byla prezentována na kongresu v Barceloně v roce 1906 Comasem. Zpočátku byly jako zdroj záření používány ortovoltážní RTG ozařovače. Zavedení vysokoenergetických ozařovačů do klinické praxe v padesátých letech minulého století znamenalo pokles zájmu o intraoperační radioterapii (ale například i o brachyterapii).

Důvodem bylo zvýšení dávky záření v cílovém objemu právě díky vyšší energii záření a používání techniky více polí. Avšak s dalším poznáváním povahy nádorů a potřebných dávek záření nutných k jejich eradikaci se v šedesátých letech koncept IORT opět obnovil.

Zejména v Japonsku se metoda používala v kombinaci se zevní RT u lokálně pokročilých tumorů. V Evropě se IORT stává součástí léčebných postupů od osmdesátých let 20. století. V současné době existuje více než 200 center po celém světě, kde se IORT používá v běžné klinické praxi. Byla založena i mezinárodní společnost pro IORT (International Society of Intraoperative Radiation Therapy - ISIORT), která tvoří protokoly, navrhuje studie a pořádá pravidelné kongresy. V České republice se tato metoda zatím používá na jediném pracovišti - v Komplexním onkologickém centru v Novém Jičíně.

Výhody IORT a výběr pacientů

Pojem intraoperační radioterapie zahrnuje ozáření během operačního výkonu, zdroje záření však mohou být odlišné. Používá se buď ortovoltážní (rentgenový) ozařovač, elektronový svazek lineárního urychlovače (IOERT) nebo brachyterapie s vysokým dávkovým příkonem (HDR IORT). V ideálním případě je ozařovač umístěn přímo na operačním sále nebo se tam dá přivézt (malé mobilní urychlovače, ortovoltážní ozařovač), eventuálně je pacient v průběhu operačního výkonu převezen na ozařovnu lineárního urychlovače. Po provedení resekce či cytoredukce je stanovena velikost vhodného tubusu pro příslušný cílový objem, který se určuje na podkladě předoperačních vyšetření (CT, UZ, MRI) a dle perioperačního nálezu. Je také vybrána vhodná energie svazku elektronového záření. Poté se operační pole sterilně překryje a pacient je transportován za monitorace vitálních funkcí na ozařovnu (obr. 1), kde se tubus napojí na hlavici lineárního urychlovače (obr. 2). Z ozařovaného objemu jsou odtlačeny a odtamponovány citlivé struktury (např. kličky střevní).

Rizikové struktury lze vykrýt i individuálně natvarovanými pláty olova zabalenými do sterilní vlhké gázy. Po vlastním ozáření trvajícím několik minut je pacient transportován zpět na operační sál, kde je operace dokončena. V případě použití HDR IORT se do operačního pole vkládá speciální aplikátor z flexibilního materiálu, tzv. Harrison-Anderson-Mick (HAM) aplikátor. V ozařovně se prostřednictvím jednotlivých kabelů napojí na HDR přístroj, kde zdrojem záření je Iridium 192. V současné době je intraoperační radioterapie součástí multimodalitní léčby, která zahrnuje IORT, maximální resekci tumoru či metastázy, zevní radioterapii a případně i chemoterapii. Tento přístup u řady diagnóz vede ke zlepšení lokální kontroly onemocnění i celkového přežití.

K hlavním výhodám IORT patří: 1. eliminace mikroskopického onemocnění v oblasti lůžka tumoru a zvýšení lokální kontroly onemocnění, 2. radiobiologický efekt vyplývající z aplikace jednorázové vysoké dávky záření, 3. optimalizace časové souslednosti operace a radioterapie. IORT je indikována u celé řady solidních tumorů, zejména u nádorů s předpokladem lokálního relapsu či ležících v blízkosti radiosenzitivních orgánů a struktur po radikální či maximálně možné resekci. IORT má také významné místo u recidivujících tumorů po předchozí léčbě zářením, kde umožňuje aplikaci dostatečně účinné dávky záření.

Velmi důležitý je správný výběr pacientů k této léčbě. Mezi všeobecná indikační kritéria, která pomáhají vybrat vhodné pacienty k IORT, patří:

* Pokud samostatná chirurgie nedosahuje akceptabilní lokální kontroly onemocnění (např. mikroskopické reziduální onemocnění nebo větší reziduum po maximálně možné resekci).
* Pokud by dávka zevní RT potřebná k zajištění lokální kontroly přesáhla toleranci normálních zdravých tkání.
* Pokud se nejedná o generalizované onemocnění (s výjimkou resekovaných izolovaných metastáz) či peritoneální šíření.
* Alternativa ke standardním metodám pooperační radioterapie ve vybraných případech (např. karcinom prsu).
* Pokud přínos IORT v kombinaci se zevní RT vyváží možná rizika.

Přehled indikací

Nádory prsu. IORT se používá jako adjuvantní léčba po parciální mastektomii k ozáření lůžka nádoru. Standardní léčba zevní radioterapií zahrnuje přibližně sedmitýdenní ozáření. Použití IORT má ve srovnání s ní tyto výhody: kratší celková doba léčby, větší dávka záření v lůžku tumoru, snížení dávky na kůži a v plicích, menší možnost chyby v zaměření dávky (kontrola lůžka nádoru přímou vizualizací během operace). V této indikaci se nejčastěji používají mobilní ozařovače, které jsou umístěny přímo na operačním sále. Nádory mozku. IORT může být užitečnou metodou v kombinaci s chirurgickou resekcí a zevní RT. Ve srovnání s radiochirurgií, IORT následující resekci nezatíží okolní tkáň vysokou dávkou záření. U této diagnózy jsou potřebné další studie. Nádory žlučových cest. Primární léčbou nádorů žlučníku a žlučových cest je chirurgie. Recidivy jsou časté a současné studie zejména z Japonska ukazují, že kombinace IORT s chirurgií, zevní RT a chemoterapií může zlepšit lokální kontrolu i přežití nemocných (viz graf).

Gynekologické nádory. IORT může mít význam pro zlepšení lokální kontroly a přežití u pacientek s lokálně pokročilým chirurgicky inoperabilním nebo recidivujícím tumorem čípku děložního. U recidivujících nádorů je prognóza špatná, pětileté přežití je pouze 0 až 25 procent. Přežití pacientek s centrální recidivou a pánevní exenterací je vyšší, 30 až 50 procent. Většina pacientek v minulosti podstoupila multimodalitní léčbu, což znamená omezení zevní RT, proto je použití IORT výhodné a umožní dosažení větší lokální kontroly onemocnění. IORT je možné použít i po maximální cytoredukční operaci metastáz ovariálního karcinomu v oblasti pánve, pahýlu poševního, presakrální oblasti, paraaortálních uzlin apod.

Kolorektální karcinom. IORT zde má místo v adjuvantní léčbě u lokálně pokročilého resekovaného onemocnění společně se zevní RT a chemoterapií. Její použití vede k dávkové eskalaci a ke snížení pravděpodobnosti vzniku lokálních recidiv v presakrální oblasti. Po neoadjuvantní chemoradioterapii následuje radikální chirurgický výkon, který je doplněn IORT. Na řadě pracovišť je již standardní součástí léčby. Je možné ji použít také u lokálně recidivujících nádorů či uzlinového postižení po předchozí radiaci jako součást salvage terapie. Využívá se zde kromě elektronového svazku i HDR IORT pomocí flexibilního template.

Karcinom slinivky. Jde o nádory s extrémně špatnou prognózou i u pacientů po radikální resekci, pětileté přežití není vyšší než 30 procent. I přes adjuvantní radioterapii, ev. radiochemoterapii je lokální kontrola špatná (přibližně 50 % recidiv). Důvodem je pravděpodobně přítomnost mikroskopického reziduálního onemocnění, které vyžaduje dávky záření kolem 60 Gy. Zevní radioterapií je možno aplikovat pouze dávky nižší vzhledem k uložení slinivky v blízkosti velmi radiosenzitivních struktur. Kombinace s IORT již v celé řadě studií ukázala schopnost tuto lokální kontrolu zlepšit i prodloužit čas do vzniku recidivy, nicméně vliv na celkové přežití je kontroverzní. Studie organizovaná ISIORT potvrdila velmi dobré výsledky u pacientů s předoperační zevní RT, radikální resekcí a IORT. IORT je možné použít i jako paliativní léčbu u lokálně pokročilého neresekabilního onemocnění.

Karcinom žaludku. IORT může být součástí trimodalitní léčby lokálně pokročilých karcinomů žaludku (T3,4 nebo N+) společně s radikální resekcí a adjuvantní chemoradioterapií. Indikace vychází z předpokladu vysokého procenta lokální rekurence po resekci. Avšak data o jejím přínosu jsou kontroverzní. V případě reziduálního onemocnění po resekci kombinace IORT se zevní RT dosahuje optimistických výsledků ve studiích z Japonska, USA, Španělska a Číny. V případě mikroskopických pozitivních okrajů nebo vysoké pravděpodobnosti pozitivních uzlin je IORT indikována před našitím anastomózy. Zevní RT následuje 4 týdny po operaci.

Pokračování na str. B5

Sarkomy. Intraoperační radioterapie (IORT) elektronovým svazkem je technika vhodná zejména pro retroperitoneální sarkomy. Tyto nádory často narostou v dutině břišní do obrovských rozměrů. Kompletní chirurgická resekce zde zůstává hlavní léčebnou modalitou, ale lokální kontrola je často špatná, selhání je popisováno v 45 % až 86 procentech. Adjuvantní radioterapie u sarkomů retroperitonea je nutná pro zajištění lokální kontroly a zlepšení přežití. Jde o nádory na záření rezistentní, vyžadující jeho vysoké dávky. Samostatná zevní radioterapie vzhledem k blízkosti radiosenzitivních struktur, zejména kliček tenkého střeva, míchy či ledvin, je ovšem limitovaná. Zlepšení lokální kontroly onemocnění při použití kombinace zevní RT a IORT ve srovnání se samostatnou zevní RT prokázaly již randomizované studie. Právě kombinace zevní RT, chirurgie a IORT s elektronovým svazkem je jednou z možností ke zlepšení lokální kontroly u sarkomů retroperitonea.

Kdo všechno tvoří tým pro IORT

K uvedeným indikacím je nutno poznamenat, že i když center a prací využívajících IORT je již několik stovek, existuje stále velmi málo prospektivních randomizovaných studií. V současné době probíhají studie navržené organizací ISIORT v těchto indikacích: lokálně pokročilý karcinom pankreatu, lokálně pokročilý a recidivující kolorektální karcinom, retroperitoneální sarkomy.

Hodnocení toxicity přímo způsobené IORT je velmi obtížné. Většina pacientů podstoupila intenzivní multidisciplinární léčbu pro lokálně pokročilý nádor a soubory jsou velmi heterogenní. Bez agresivní léčby by většina takto nemocných měla problémy z progrese tumoru. K možným nežádoucím účinkům IORT patří periferní neuropatie až u 60 % pacientů, pokud je použita jednorázová dávka záření vyšší než 20 Gy (bezpečné dávky jsou 10-15 Gy). K dalším komplikacím může patřit ureterální obstrukce, dehiscence anastomózy, možná ranná infekce a stenózy. Použití IORT je příkladem velmi úzké spolupráce několika specializací v léčbě onkologických pacientů. Tým pro IORT se skládá z chirurgů, kteří hrají klíčovou roli, mají celkovou odpovědnost za proceduru, diskutují s radiačním týmem o postupu před každou operací. Radiační onkolog indikuje IORT, během operace konzultuje nálezy s patologem a chirurgem, je na něm definitivní rozhodnutí, zda IORT provést či nikoli. Komunikuje s fyzikem, vybírá velikost tubusu, určuje hloubku a dávku záření. Je odpovědný za umístění hardwaru pro IORT a zajištění procedury v ozařovně. Radiační fyzik zajišťuje všechna dozimetrická data, kvalitu, vybírá velikost aplikátoru, stanovuje potřebnou energii záření. Anesteziolog zajišťuje stabilní stav pacienta během operace, transportu a ozáření. Monitoruje vitální funkce. Indikuje přerušení léčby zářením v případě problémů. Sestry hrají nezastupitelnou roli v přípravě pacienta před operací, v zajištění návaznosti operace na ozařovnu, v přípravách místností a aseptického transportu. Patolog je také velmi důležitou součástí týmu, jelikož v některých případech rozhodnutí o provedení IORT závisí na odečtení okrajů na operačním sále.

Závěr

IORT je součástí multimodalitní léčby solidních tumorů u vybraných pacientů. Její použití je příkladem velmi úzké spolupráce onkochirurga a radiačního onkologa. Značné klinické zkušenosti jsou s IORT u nádorů gastrointestinálního traktu, se sarkomy retroperitonea a s recidivujícími gynekologickými nádory. Stále větší uplatnění nachází též u nádorů prsu po parciální resekci. Též u neresekabilního nebo lokálně pokročilého karcinomu kolorekta je lokální kontrola i přežívání zlepšeno s použitím multimodalitní léčby včetně IORT. Nejlepších výsledků se dosahuje po radikální či maximálně možné resekci primárního tumoru či recidivy nebo metastázy.

Zdroj: Medical Tribune