Intoxikace digoxinem – je stále aktuální?

Popis případu

Polymorbidní pacientka, narozená v roce 1945, byla přijata v červnu 2019 na III. interní kliniku Všeobecné fakultní nemocnice v Praze pro tři dny trvající tlak v epigastriu a posléze i za hrudní kostí doprovázený výraznou nauzeou. Obtíže nebyly vázány na námahu, neměly úlevovou polohu. Nemocná nebyla schopna nic jíst a prakticky ani pít, ale chronickou medikaci nadále užívala. Dle jejího manžela měla také krev v moči. Pacientka je dlouhodobě pohyblivá po bytě v chodítku, často mívá závratě po postavení a pocity na omdlení. Vědomí ale nikdy neztratila.

Pacientka byla dosud sledována a léčena s řadou chorob. Z kardiologické problematiky je nutno zmínit chronické srdeční selhání se zachovanou systolickou funkcí, středně těžkou degenerativní aortální stenózu a permanentní fibrilaci síní. Pro tuto kasuistiku je zejména důležitý údaj o kontrole srdeční frekvence při fibrilaci síní kombinací digoxin + verapamil, která byla nasazena po několika elektrických kardioverzích s recidivou arytmie od roku 2017. V roce 2013 prodělala ischemickou cévní mozkovou příhodu s přechodnou pravostrannou symptomatikou. Nemocná byla také léčena pro temporální arteritidu kortikoidy a užívala komplexní terapii chronické obstrukční plicní nemoci. Přestože pacientka trpěla gastroduodenální vředovou chorobou, přiznávala dlouhodobé užívání nesteroidních antiflogistik pro těžký vertebrogenní algický syndrom. Plnou antikoagulační léčbu neměla předepsánu, mimo jiné i kvůli krvácejícím rektálním hemoroidům, užívala pouze malou dávku kyseliny acetylsalicylové.

Při vstupním klinickém vyšetření byla zjištěna bradykardie s nepravidelným tepem o frekvenci 38–50/min, pacientka byla dehydratovaná, měla chladnou periferii končetin se zpomaleným kapilárním návratem. V celém prekordiu byl slyšitelný aortální systolický šelest intenzity 3/6. Při vyšetření per rectum byly potvrzeny rektální hemoroidy, ale bez známek krvácení či melény. Laboratorní nález svědčil o akutním poškození ledvin se vzestupem urey (14 mmol/l) a kreatininu (143 µmol/l), dále o těžké hypotyreóze při nedostatečné substituci levothyroxinem (TSH 38 mIU/l) a také o předávkování digoxinem s koncentrací 8 nmol/l (doporučená terapeutická koncentrace digoxinu je 0,6–0,9 nmol/l). Zvýšená hodnota CRP navíc odrážela probíhající uroinfekci. Na křivce EKG byla dokumentována fibrilace síní s pomalou komorovou odpovědí, člunkovitými depresemi úseků ST ve svodech I, AVL, s vlnou U ve svodech V2–V4 a blokádou předního fasciklu levého Tawarova raménka (obr. 1). Echokardiografický nález odhalil progresi aortální vady s nyní již těžkou stenózou (indexovaná plocha ústní 0,43 cm²/m²) a lehkou regurgitací (obr. 2), dobrou systolickou funkci levé komory srdeční a těžkou dilataci obou síní.

Vzhledem k akutnímu renálnímu poškození při dehydrataci byl v úvodu volen konzervativní postup infuzní terapií, nicméně u nemocné v následujících hodinách trvala oligoanurie, pouze minimálně reagující na furosemid, plazmatická koncentrace digoxinu lehce stoupla a pacientka měla i nadále tendenci k bradykardii. V této úvodní fázi hospitalizace přicházelo v úvahu podání protilátky proti digoxinu DigiFab. Dle výpočtu z hodnoty plazmatické koncentrace digoxinu a hmotnosti nemocné by bylo nutno podat minimálně osm dávek DigiFabu, při renální insuficienci spíše více. Aktuálně bylo v pražském Toxikologickém informačním středisku k dispozici pět dávek DigiFabu, tedy nedostatečné množství, navíc je tato léčba velice nákladná. I přes rozporuplná data o účinnosti hemodialýzy na odstranění digoxinu z těla jsme s ohledem na renální selhání pacientku napojili na kontinuální venovenózní hemodialýzu (CVVHD). Současně jsme zavedli dočasnou stimulační elektrodu ke zvýšení tepové frekvence, a tím i srdečního výdeje. Jak ukazuje obr. 3, během následujících 24 hodin došlo při spuštěné CVVHD k významnému poklesu plazmatické koncentrace digoxinu zhruba na polovinu. Další den jsme byli nuceni očišťovací metodu pozastavit pro technické problémy, nicméně u pacientky došlo k obnovení diurézy a renální parametry se dále zlepšovaly. Navíc tím byla umožněna časnější mobilizace a rehabilitace. Koncentrace digoxinu však dále klesala velmi pozvolna a „bezpečné“ hodnoty 2 nmol/l dosáhla až týden od přijetí (viz obr. 3). Dočasnou stimulační elektrodu bylo možné extrahovat šestý hospitalizační den. Na úvodní bradykardii se mohlo kromě předávkování digoxinem podílet i předávkování verapamilem či vzájemná interakce léků a také hypotyreóza. Pacientka byla propuštěna do domácího ošetřování po zhruba třech týdnech od přijetí. Definitivní řešení těžké aortální stenózy nemocná odmítla.

Diskuse

Digoxin a další srdeční glykosidy jsou látky rostlinného původu, které byly využívány k léčbě srdeční slabosti a dalších nemocí již ve středověku. Mechanismem jejich pozitivně inotropních účinků je blokování sodnodraselné pumpy (Na⁺ K⁺ ATPázy), což má za následek zvýšení intracelulární koncentrace sodíku a stimulaci sodnovápenné pumpy (Na⁺ Ca²⁺ ATPázy). To vyústí ve zvýšené koncentraci vápníku v buňce a tím ke zvýšení síly kontrakce svalové buňky. Důležitý je také efekt neurohumorální zvýšením tonu vagu a naopak snížením tonu sympatiku.¹

Digoxin se v současné době užívá ke kontrole srdeční frekvence u pacientů se srdečním selháním a fibrilací síní s rychlou komorovou odpovědí. Dále ho lze indikovat ke zmírnění symptomů a snížení počtu hospitalizací u nemocných s těžkým srdečním selháním a těžkou systolickou dysfunkcí levé komory srdeční.² Nevýhodou tohoto léku je však úzká terapeutická šíře, velký distribuční objem s kumulací ve svalstvu a závislost eliminace na funkci ledvin. To přináší nebezpečí předávkování a nežádoucích účinků, zejména u starších polymorbidních pacientů. Tento problém částečně řeší pravidelné monitorování plazmatických hladin léčiva. Z pozdější analýzy studie DIG vyplývá, že z digoxinu mají největší prospěch pacienti s plazmatickou koncentrací do 0,9 ng/ml.³ Bohužel, na akutní změny zdravotního stavu nelze vždy rychle reagovat úpravou dávky a dochází k předávkování či intoxikaci. To se zpočátku projevuje slabostí, nauzeou a zvracením. Při vyšších plazmatických koncentracích dochází na jedné straně k bradyarytmiím, na druhé straně k supraventrikulárním či komorovým tachyarytmiím, zejména pokud je současně přítomna hypokalemie. Neurotoxické projevy včetně popisovaného barevného vidění jsou poměrně vzácné.

Základem léčby digitalisové intoxikace je kromě vysazení vlastního léku hydratace a korekce vnitřního prostředí. Při výskytu bradyarytmií je nezřídka zapotřebí zavedení dočasné kardiostimulace, v případě komorových tachyarytmií lze podat některá antiarytmika (např. mesocain). V nejtěžších případech, při koncentracích nad 6 nmol/l, je možné použít specifickou protilátku proti digoxinu (DigiFab). Problematická je však dostupnost protilátky a také její vysoká cena, kdy cena jedné dávky činí zhruba 20 000–30 000 Kč. Účinnost hemodialýzy na eliminaci digoxinu je sporná. Důvodem je již zmiňovaný velký distribuční objem léčiva, kdy je v plazmě přítomno pouze 0,5 % z celkového množství v organismu. Intermitentní dialýza proto není schopna v krátké době významné množství digoxinu z těla odstranit a nedoporučuje se.⁴ S přihlédnutím k současnému renálnímu selhání jsme v našem případě použili kontinuální očišťovací metodu, která dokázala podstatně snížit plazmatickou koncentraci digoxinu již během prvních 24 hodin (viz obr. 3). Z tohoto grafu je i dobře patrné, jak je spontánní eliminace srdečních glykosidů u předávkovaných pacientů s renální insuficiencí pomalá. Proto bychom měli podání digoxinu u starších, výrazně polymorbidních nemocných důkladně zvažovat a spíše se mu vyhnout.

LITERATURA

 1. Sedloň P, Kotík I. Digoxin a jeho užití na počátku dvacátého prvního století. Inter Med 2002;3:123–125.

 2. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016;37:2129–2200.

 3. Goldberger ZD, Goldberger AL. Therapeutic ranges of serum digoxin concentrations in patients with heart failure. Am J Cardiol 2012;109:1818–1821.

 4. Mowry JB, Burdmann EA, Anseeuw K, et al. Extracorporeal treatment for digoxin poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP Workgroup. Clin Toxicol 2016;54:103–114.

Zdroj: MT