Intenzivní snižování koncentrace LDL cholesterolu v rámci primární prevence ischemické choroby srdeční
Kardiovaskulární onemocnění, zejména ischemická choroba srdeční (ICHS), představují v USA hlavní příčinu nemocnosti a úmrtnosti u mužů a žen všech etnických skupin.1 Zvýšená koncentrace cholesterolu obsaženého v lipoproteinech o nízké hustotě (low‑density lipoprotein cholesterol – LDL cholesterol) představuje závažný rizikový faktor ICHS a v několika rozsáhlých randomizovaných studiích týkajících se primární prevence bylo doloženo, že snižování koncentrace LDL cholesterolu léčbou statiny vede k poklesu rizika závažných koronárních příhod a úmrtí na ně.2–4 Nadto je pokles četnosti koronárních příhod úměrný snižování hodnot LDL cholesterolu dosahovaných léčbou statiny. 5 Výsledky těchto studií podporují strategii „čím nižší, tím lepší“ a přinášejí argumenty pro včasnější zahájení léčby a agresivnější snižování koncentrace LDL cholesterolu v rámci primární prevence ICHS.
Směrnice National Cholesterol Education Program pro léčbu dospělých (NCEP‑ATP III) a American Heart Association (AHA) v rámci primární prevence ICHS doporučují užívání statinů s přihlédnutím k individuálnímu profilu rizikových faktorů a k aktuální koncentraci LDL cholesterolu u daného pacienta.6,7 Směrnice NCEP‑ATP III byly v roce 2004 aktualizovány a pro účely primární prevence ICHS byli pacienti rozděleni do tří rizikových kategorií (viz tabulku 1).8 Významnou změnu v aktualizovaných směrnicích pro primární prevenci ICHS znamenalo snížení cílové koncentrace LDL cholesterolu na fakultativní, resp. smysluplnější hodnotu pod 2,6 mmol/l u osob vystavených středně vysokému riziku ICHS (osoby, u nichž se vyskytují nejméně dva závažné rizikové faktory ICHS a u kterých se desetileté riziko pohybuje v rozmezí od 10 do 20 %). V rámci NCEP‑ATP III bylo popsáno několik klinických faktorů, které u této skupiny svědčí ve prospěch užívání statinu za účelem snižování koncentrace LDL cholesterolu na přísnější cílovou hodnotu < 2,6 mmol/l (viz tabulku 2).8
Tato doporučení mají významné klinické důsledky vzhledem k tomu, že až 40 % osob, u nichž dochází k rozvoji ICHS, má koncentraci LDL cholesterolu pod úrovní méně přísné prahové hodnoty 3,4 mmol/l, kterou chápe většina lékařů jako závaznou pro zahájení hypolipidemické léčby v rámci prevence ICHS.9 Zdůvodnění doporučované cílové hodnoty LDL cholesterolu < 2,6 mmol/l vychází ze závěrů studií zaměřených na hodnocení výsledných epidemiologických a klinických ukazatelů. Cílem tohoto článku je shrnout klinické důkazy a nedávné studie, které u pacientů vystavených vyššímu riziku rozvoje ICHS podporují agresivnější strategii užívání statinů za účelem snižování koncentrace LDL cholesterolu na hodnotu < 2,6 mmol/l. Do přehledu byly zahrnuty publikace v anglickém jazyce uvedené v databázi MEDLINE a odkazy relevantních článků publikovaných v období od 1. ledna 1980 do 30. listopadu 2008. K vyhledávání byla použita klíčováslova: ischemická choroba srdeční, hyperlipidémie, statiny, kardiální rizikové faktory, zánětlivé markery, metabolický syndrom a kalcifikace věnčitých tepen. Články byly vybrány na základě významu, kvality a relevance z hlediska účelu tohoto přehledu.
Pokročilý věk a závažné a vícečetné rizikové faktory
U starších osob je cílová hodnota LDL cholesterolu nižší vzhledem k tomu, že tato populace má v porovnání s mladšími osobami mnohem vyšší míru postižení věnčitých tepen aterosklerózou, a proto i zvýšenou nemocnost a úmrtnost z důvodu ICHS. Prevalence klinického stadia ICHS je u osob starších 60 let téměř třikrát vyšší než u osob mladšího věku, přičemž u starších pacientů ICHS představuje hlavní příčinu úmrtí.1 Mnoho zdravých starších osob, u nichž nedošlo k rozvoji klinického stadia ICHS, se nachází v subklinickém stadiu aterosklerotického onemocnění a je vystaveno zvýšenému riziku závažné kardiovaskulární příhody. V rámci Cardiovascular Health Study – longitudinální populační studie zahrnující osoby ve věku 65 let a starší – bylo zjištěno, že mezi 3 584 osobami, u nichž dosud nedošlo k rozvoji klinického stadia ICHS, se v subklinickém stadiu kardiovaskulárního onemocnění nacházelo 61 % mužů a 49 % žen.10
U těchto osob byla zaznamenána vysoká četnost kardiovaskulárních příhod spolu s důkazy svědčícími pro subklinické kardiovaskulární onemocnění. Při sledování po dobu 2,4 roku činila u osob se subklinickým kardiovaskulárním onemocněním četnost kardiovaskulárních příhod v případě mužů 8,2 % a v případě žen 3,8 %, takže byla téměř třikrát vyšší než u osob bez subklinického kardiovaskulárního onemocnění. Starší osoby tedy mají vysokou prevalenci subklinických kardiovaskulárních onemocnění, jsou vystaveny zvýšenému riziku ICHS a představují kandidáty pro uplatnění agresivních léčebných postupů – včetně snižování koncentrace lipidů – určených k prevenci kardiovaskulárních příhod.
Ve studii PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) byly poprvé zkoumány účinky statinů při léčbě starších pacientů trpících ICHS nebo vystavených vysokému riziku jejího rozvoje.11 V rámci této studie bylo 5 804 mužů a žen ve věku od 70 do 82 let randomizováno k podávání pravastatinu v dávce 40 mg, nebo placeba. Po uplynutí doby sledování, jejíž průměr činil 3,2 roku, byla léčba pravastatinem spojena s 15% relativním poklesem výskytu primárního výsledného ukazatele zahrnujícího úmrtí z důvodu ICHS, nefatální infarkt myokardu (IM) a fatální i nefatální cévní mozkové příhody v porovnání se skupinou, jíž bylo podáváno placebo (p = 0,014). Nadto byla léčba pravastatinem spojena s podstatným snížením rizika závažných koronárních příhod a úmrtnosti na ICHS. Poznatky získané ve studii PROSPER dokládají přínos léčby statiny u starších osob vystavených riziku ICHS.
Framinghamské skóre rizika přisuzuje věku tak velkou váhu, že u starších mužů se může hodnota skóre desetiletého rizika ICHS vypočtená pouze na základě jejich věku pohybovat v rozmezí od 10 do 20 %. Věk by při rozhodování o zahájení léčby statiny u starších osob za účelem dosažení cílové koncentrace LDL cholesterolu < 2,6 mmol/l neměl představovat jediný faktor. Intenzivní snižování koncentrace LDL cholesterolu by mělo být vyhrazeno pro starší osoby, u nichž se vyskytují další rizikové faktory ICHS. V rámci studie PROSPER byl při léčbě statiny zaznamenán nejvýraznější pokles četnosti koronárních příhod u osob spadajících do nejnižšího tercilu koncentrace cholesterolu obsaženého v lipoproteinech o vysoké hustotě (HDL cholesterolu). 11
V rámci ASCOT‑LLA (hypolipidemické větve studie Anglo‑Scandinavian Cardiac OutcomesTrial) atorvastatin podstatně snižoval riziko ICHS u starších pacientů trpících hypertenzí,3 u nichž se v průměru vyskytovaly tři až čtyři závažné rizikové faktory ICHS. K lepšímu posouzení rizika ICHS u starší osoby mohou též přispět nově se objevující rizikové faktory. Pokud má starší pacient zvýšenou koncentraci C‑reaktivního proteinu (CRP) nebo vysoké skóre kalcifikace věnčitých tepen, měl by ošetřující lékař zvážit zahájení intenzivní hypolipidemické léčby za účelem agresivního snižování koncentrace LDL cholesterolu.
Vedle pokročilého věku byly v aktualizovaných směrnicích popsány také další faktory svědčící ve prospěch podávání hypolipidemika za účelem dosažení cílové koncentrace LDL cholesterolu < 2,6 mmol/l – jde o přítomnost více než dvou rizikových faktorů nebo o přítomnost závažných rizikových faktorů, jako jsou přetrvávající kouření cigaret nebo silně pozitivní rodinná anamnéza předčasného rozvoje aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění.8 V několika prospektivních kohortových studiích bylo doloženo, že se u většiny osob, u nichž dojde k rozvoji ICHS, vyskytuje alespoň jeden závažný rizikový faktor ICHS.12–14
Při použití údajů získaných ve Framinghamské studii a průzkumu NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) byl pro populaci USA vysloven předpoklad, podle kterého se více než 90 % koronárních příhod vyskytne u osob s alespoň jedním rizikovým faktorem ICHS. Kromě toho se u mužů i u žen četnost výskytu ICHS zvyšovala s rostoucím počtem přítomných rizikových faktorů. 13 Také podle studie INTERHEART – rozsáhlé mezinárodní studie případů a kontrol určené k posouzení významu rizikových faktorů ICHS v celosvětovém měřítku – se riziko rozvoje klinického stadia ICHS zvyšuje s rostoucím počtem přítomných rizikových faktorů. Kouření cigaret představovalo významný klinický rizikový faktor, který zodpovídal za 36 % atributivního rizika akutního IM u dané populace.14
Z epidemiologických studií jasně vyplývá, že se riziko ICHS zvyšuje s rostoucím počtem přítomných rizikových faktorů. Doporučení obsažené v aktualizaci NCEP‑ATP III z roku 2004 týkající se snížení cílové koncentrace LDL cholesterolu na hodnotu < 2,6 mmol/l u osob, u nichž se vyskytují vícečetné nebo závažné rizikové faktory, je založeno na údajíchzískaných ve studii ASCOT‑LLA. 3
Do studie ASCOT‑LLA bylo zahrnuto 10 305 pacientů trpících hypertenzí, u nichž se vyskytovaly nejméně tři další rizikové faktory, ne však ICHS v anamnéze, přičemž tyto osoby byly randomizovány k podávání placeba nebo atorvastatinu v dávce 10 mg/den. V této studii byla plánovaná doba sledování v průměru pět let, ale vzhledem k výrazně pozitivním zjištěním zaznamenaným u skupiny léčené atorvastatinem byla studie předčasně ukončena po uplynutí 3,3 roku.
Průměrná koncentrace LDL cholesterolu na počátku studie činila u obou léčebných skupin 3,4 mmol/l; v době ukončení studie však bylo zjištěno, že léčba atorvastatinem vedla oproti podávání placeba k 29% poklesu LDL cholesterolu na hodnotu 2,3 mmol/l a že snižovala riziko primárního výsledného ukazatele zahrnujícího nefatální IM a fatální ICHS o 36 % (p = 0,0005).3 Léčba atorvastatinem rovněž snižovala riziko fatální a nefatální cévní mozkové příhody o 27 % (p = 0,024), celkovou četnost kardiovaskulárních příhod o 21 % (p = 0,0005) a celkovoučetnost koronárních příhod o 29 % (p = 0,0005).
Přínos léčby atorvastatinem byl nezávislý na počáteční koncentraci celkového cholesterolu. Výsledky získané ve studii ASCOT‑LLA podporují podávání statinu osobám, u nichž se vyskytují vícečetné kardiovaskulární rizikové faktory a u kterých se desetileté riziko ICHS pohybuje v rozmezí od 10 do 20 %, za účelem dosažení cílové koncentrace LDL cholesterolu < 2,6 mmol/l.
Rodinná anamnéza předčasného rozvoje ICHS
Aktualizované směrnice NCEP‑ATP III označily silně pozitivní rodinnou anamnézu předčasné manifestace aterosklerotického kardiovaskulárníhoonemocnění za závažný rizikový faktor, který v případě výskytu u osob vystavených středně vysokému riziku svědčí ve prospěch podání hypolipidemika za účelem dosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu < 2,6 mmol/l. Za pacienta se silně pozitivní rodinnou anamnézou předčasného rozvoje aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění je považována osoba, která má v prvním stupni příbuzného mužského pohlaví, u něhož se vyskytla koronární příhoda před dosažením věku 55 let, nebo která má v témže stupni příbuznou (ženského pohlaví), u níž došlo ke koronární příhodě před dosažením věku 65 let. V retrospektivních kohortových studiích bylo doloženo, že anamnéza předčasného rozvoje ICHS u rodičů zvyšuje riziko ICHS dvojnásobně až trojnásobně,15,16 zatímco anamnéza ICHS u sourozenců může riziko ICHS zvyšovat ještě výrazněji.16
V několika nedávných studiích bylo zaznamenáno, že mladší osoby s rodinnou anamnézou předčasné manifestace ICHS mají vysokou prevalenci aterosklerózy věnčitých tepen v subklinickém stadiu. Michos a spol.17 zkoumali 102 zdravých mladých žen, které měly pozitivní rodinnou anamnézu ve smyslu předčasné manifestace ICHS u sourozence. Zobrazením kalcifikací věnčitých tepen za pomoci výpočetní tomografie elektronovým paprskem bylo zjištěno, že 40 % těchto žen mělo vysoké skóre kalcifikace věnčitých tepen. Ve studii SIRCA (Study of the Inherited Risk of Coronary Calcium) bylo vysoké skóre kalcifikace věnčitých tepen 18 zaznamenáno u 52 % žen a 78 % mužů s rodinnou anamnézou předčasné manifestace ICHS, kteří však sami neměli ICHS ani diabetes mellitus.
Sami jsme zkoumali 89 mladších mužů a žen s rodinnou anamnézou předčasné manifestace ICHS, ale s nízkým framinghamským skóre rizika, a vysoké skóre kalcifikace věnčitých tepen jsme zjistili u 38 % z nich.19 V rámci studie MESA (Multi‑Ethnic Study of Atherosclerosis) bylo odhaleno nejen to, že osoby s rodinnou anamnézou předčasné manifestace ICHS měly vyšší skóre kalcifikace věnčitých tepen, ale i to, že nenulové skóre kalcifikace věnčitých tepen u nich odpovídalo pokročilejší kalcifikaci než u osob s negativní rodinnou anamnézou.20 Je doloženo, že kalcifikace věnčitých tepen představuje nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárních příhod, a že čím vyšší je skóre kalcifikace věnčitých tepen, tím větší je riziko ICHS.21
Ačkoli má rodinná anamnéza předčasné manifestace ICHS spojitost s podstatně zvýšeným rizikem ICHS, nebývá koncentrace LDL cholesterolu u osob s touto rodinnou anamnézou obvykle zvýšena. Ve studii MESA činila u 1 044 osob s hlášenou rodinnou anamnézou předčasného rozvoje ICHS průměrná koncentrace LDL cholesterolu 3,1 mmol/l, zatímco u osob bez rodinné anamnézy ICHS dosahovala průměrná koncentrace LDL cholesterolu podobné hodnoty – 3,0 mmol/l (p = 0,21).20 Je‑li za důvod k zahájení hypolipidemické léčby pokládána koncentrace LDL cholesterolu ≥ 3,4 mmol/l, jsou mnohé z těchto vysoce rizikových osob připraveny o přínos léčby statiny.
Metabolický syndrom, vysoká koncentrace triglyceridů a nízká koncentrace HDL cholesterolu
Metabolický syndrom představuje konstelaci lipidových a nelipidových rizikových faktorů, které nezávisle na koncentraci LDL cholesterolu společně zvyšují riziko ICHS.22,23 NCEP‑ATP III definuje metabolický syndrom přítomností nejméně tří následujících rizikových faktorů: obvod pasu > 102 cm u mužů nebo > 89 cm u žen, koncentrace triglyceridů ≥ 1,7 mmol/l, koncentrace HDL cholesterolu < 1,0 mmol/l u mužů a < 1,3 mmol/l u žen, krevní tlak ≥ 130/85 mm Hg a glykémie na lačno ≥ 6,1 mmol/l,7 ačkoli směrnice vydané American Diabetes Association v nedávné době definují zvýšenou glykémii na lačno jako hodnotu ≥ 5,6 mmol/l.24 Retrospektivní analýzy studií týkajících se primární prevence dokládají, že metabolický syndrom má spojitost se zvýšeným rizikem rozvoje ICHS bez ohledu na koncentraci LDL cholesterolu a že pacienti s metabolickým syndromem mají prospěch z léčby statiny.
Do studie AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) bylo zařazeno 6 605 mužů a žen trpících dyslipidémií bez předchozí anamnézy ICHS, kteří byli randomizováni k podávání lovastatinu v dávce od 20 mg do 40 mg, nebo placeba. U pacientů užívajících placebo byl metabolický syndrom spojen se 40% zvýšením rizika rozvoje závažných koronárních příhod. Nadto byli pacienti s metabolickým syndromem vystaveni zvýšenému ohrožení bez ohledu na to, jaké hodnoty dosahovalo jejich framinghamské skóre rizika.
Ve studii WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) bylo 6 595 mužů trpících hypercholesterolémií bez anamnézy IM randomizováno k podávání pravastatinu v dávce 40 mg nebo placeba. V rámci subanalýzy zahrnující 6 447 pacientů vykazoval metabolický syndrom spojitost se 76% zvýšením rizika koronárních příhod navzdory podobné průměrné koncentraci LDL cholesterolu zjištěné u mužů s metabolickým syndromem nebo bez něj. Léčba pravastatinem v porovnání s podáváním placeba navíc u mužů trpících metabolickým syndromem o 27 % snižovala riziko ICHS.26 Tyto studie ukazují, že metabolický syndrom predikuje zvýšené kardiovaskulární riziko nezávisle na framinghamském skóre rizika a na koncentraci LDL cholesterolu.
Osoby s metabolickým syndromem mají často koncentraci LDL cholesterolu v mezích normy, a proto u nich může být riziko ICHS podhodnoceno. Toto zvýšené riziko ICHS lze vysvětlit jejich dyslipidémií, která je charakterizována výraznou převahou malých denzních LDL částic cholesterolu spolu s vysokou koncentrací triglyceridů a nízkou koncentrací HDL cholesterolu. Snižování koncentrace LDL cholesterolu představuje primární mechanismus, prostřednictvím něhož statiny brání rozvoji kardiovaskulárních onemocnění; statiny však také snižují koncentraci triglyceridů, vykazují mírný vliv ve smyslu zvyšování koncentrace HDL cholesterolu a představují nejúčinnější léčiva z hlediska snižování koncentrace malých denzních částic LDL cholesterolu.
Post hoc analýza zahrnující téměř 200 pacientů trpících hypertriglyceridémií (koncentrace triglyceridů ≥ 2,3 mmol/l) provedená v rámci studie NASDAC (New Atorvastatin Starting Doses: A Comparison) přinesla důkaz o tom, že po léčbě atorvastatinem v každém dávkování poklesla koncentrace částic LDL cholesterolu a zároveň vzrostla jejich velikost. Vyšší dávky modifikovaly velikost částic a jejich koncentraci příznivěji než dávky nižší.27 V několika studiích týkajících se působení statinů byl doložen mírný nárůst koncentrace HDL cholesterolu při jakémkoli dávkování.2,4,28–31 V rámci metaanalýzy bylo zjištěno, že podle odhadů je s každým zvýšením koncentrace HDL cholesterolu o 0,026 mmol/l spojen 2% až 4% pokles kardiovaskulárního rizika nezávisle na jiných rizikových faktorech včetně koncentrace LDL cholesterolu. 32 Z uvedených důvodů může být přínos léčby statiny u pacientů s metabolickým syndromem vysvětlen účinky spočívajícími ve snižování koncentrace malých denzních částic LDL cholesterolu a triglyceridů a ve zvyšování koncentrace HDL cholesterolu.
Ve studii AFCAPS/TexCAPS, do níž byli zahrnuti pacienti s průměrnou koncentrací LDL cholesterolu, ale s nízkou koncentrací HDL cholesterolu a se zvýšenou koncentrací triglyceridů, léčba lovastatinem v porovnání s placebem snižovala koncentraci LDL cholesterolu o 25 % a incidenci prvních akutních závažných kardiovaskulárních příhod o 37 % (p < 0,001).2 Kromě toho byl u osob s nižší počáteční hodnotou LDL cholesterolu zaznamenán podobný přínos terapie jako u osob s vyšší počáteční koncentrací LDL cholesterolu.
Touto studií je dále podpořena platnost zjištění, že léčba statiny může u osob s metabolickým syndromem, které mají průměrnou koncentraci LDL cholesterolu, vést k poklesu rizika. Proto u osob s metabolickým syndromem, které nejsou schopny dosáhnout cílových hodnot koncentrace lipidů pouze změnou způsobu života, představuje hypolipidemická léčba za účelem dosažení cílové hodnoty koncentrace LDL cholesterolu < 2,6 mmol/l vhodnou alternativu snižování rizika ICHS.
Nové rizikové faktory
Aktualizované směrnice NCEP‑ATP III poukázaly na dva nové rizikové faktory, které u osob vystavených středně vysokému riziku podporují uplatňování cílové koncentrace LDL cholesterolu < 2,6 mmol/l v rámci primární prevence ICHS: sérová koncentrace hsCRP > 3 mg/l a rozsah kalcifikace věnčitých tepen > 75. percentil pro věk a pohlaví dané osoby.
Zánět hraje klíčovou úlohu jak v rozvoji, tak v progresi aterosklerotické ICHS. V klinické praxi je nejběžněji užívaným zánětlivým markerem CRP a rozsáhlé prospektivní studie prováděné u osob bez anamnézy kardiovaskulárního onemocnění prokázaly, že počáteční koncentrace CRP je u dané osoby silným a nezávislým prediktorem výskytu budoucích kardiovaskulárních příhod.33,34 AHA zveřejnila směrnice, podle nichž koncentraci CRP < 1 mg/l odpovídá nízké riziko, koncentraci CRP 1–3 mg/l střední riziko a koncentraci CRP > 3 mg/l vysoké riziko.35
Nejpřínosnější úloha CRP v klinické praxi spočívá ve zdokonaleném posouzení rizika a v identifikaci osob, které by mohly mít prospěch z hypolipidemické léčby. Ridker a spol.33 měřili koncentraci CRP a LDL cholesterolu u 27 939 účastnic studie Women’s Health Study. Po standardizaci vzhledem k tradičním rizikovým faktorům se u žen v nejvyšším kvintilu koncentrace CRP zvýšilo riziko první kardiovaskulární příhody 2,3násobně v porovnání se ženami v nejnižším kvintilu CRP (p < 0,001). Kromě toho počáteční koncentrace CRP predikovala budoucí kardiovaskulární příhody silněji než počáteční koncentrace LDL cholesterolu.
V rámci jiné analýzy studie Women’s Health Study byly koncentrace CRP a rodinná anamnéza ICHS přidány k tradičním rizikovým faktorům pro posouzení kardiovaskulárního rizika. Toto nové skóre rizika (Reynoldsovo skóre rizika) představovalo přesnější prediktor ohrožení kardiovaskulárními chorobami a vedlo k přeřazení přibližně 50 % žen s nízkým a středním rizikem do kategorie vyššího nebo nižšího rizika.36
Osoby se zvýšenou koncentrací CRP, ale s normální koncentrací LDL cholesterolu jsou vystaveny zvýšenému riziku kardiovaskulární příhody. V rámci studie Women’s Health Study došlo k téměř polovině všech kardiovaskulárních příhod u žen, jejichž koncentrace LDL cholesterolu činila < 3,4 mmol/l. Kardiovaskulární riziko u žen s normální hodnotou LDL cholesterolu, ale se zvýšenou koncentrací CRP bylo podobné jako u žen, jejichž koncentrace LDL cholesterolu byla zvýšena.33
Post hoc analýza studie AFCAPS/TexCAPS doložila, že pacienti s koncentrací LDL cholesterolu pod hodnotou mediánu (3,9 mmol/l) a s koncentrací CRP nad hodnotou mediánu (1,6 mg/l) byli vystaveni zvýšenému riziku kardiovaskulárních příhod a že u těchto pacientů léčba lovastatinem oproti podávání placeba snižovala riziko kardiovaskulární příhody o 42 %.37 Tyto studie naznačují, že osoby s normální koncentrací LDL cholesterolu (< 3,4 mmol/l), ale se zvýšenou koncentrací CRP jsou vystaveny zvýšenému riziku ICHS, a že léčba statiny může vysoké ohrožení těchto pacientů zmírňovat.
Nedávno publikovaná studie JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) jako první přinesla důkazy o tom, že léčba statiny může snižovat kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost u osob s normální koncentrací LDL cholesterolu (< 3,4 mmol/l), ale se zvýšenou koncentrací CRP (> 2,0 mg/l).38 Ve studii JUPITER bylo 17 802 zdravých mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let) randomizováno k podávání rosuvastatinu v dávce 20 mg nebo placeba. U pacientů léčených rosuvastatinem byl zaznamenán 50% pokles koncentrace LDL cholesterolu (z mediánu v hodnotě 2,8 mmol/l na počátku studie na 1,4 mmol/l po jednom roce) a 37% pokles koncentrace CRP (ze 4,2 mg/l na počátku na 2,2 mg/l po jednom roce).
Studie JUPITER byla navržena jako čtyřletá, ale byla ukončena již po 1,9 roku vzhledem ke statisticky významnému 44% snížení výskytu sdruženého primárního výsledného ukazatele zahrnujícího nefatální IM, nefatální cévní mozkové příhody, hospitalizace z důvodu nestabilní anginy pectoris, revaskularizace a kardiovaskulární úmrtí ve skupině léčené rosuvastatinem (p < 0,00001).
Navíc byl u pacientů léčených rosuvastatinem zjištěn statisticky významný 55% pokles rizika nefatálního IM (p = 0,002), 48% poklesrizika cévní mozkové příhody (p = 0,002) a 47% pokles výskytu sdruženého výsledného ukazatele zahrnujícího IM, cévní mozkové příhody a kardiovaskulární úmrtí (p < 0,00001). Tento přínos byl zaznamenán u všech podskupin léčených pacientů zařazených do studie. U 6 801 žen zařazených do studie JUPITER léčba rosuvastatinem snižovala riziko závažných kardiovaskulárních příhod o 46 %. Autoři rovněž uváděli přínos léčby rosuvastatinem u osob vystavených nižšímu riziku včetně nekuřáků, pacientů bez metabolického syndromu a těch, u kterých framinghamské skóre rizika dosahovalo hodnoty nižší než 10 %.
V rámci metaanalýzy studií týkajících se uplatnění statinů v primární prevenci a provedených před studií JUPITER bylo zjištěno, že v průběhu doby o průměrné délce 4,3 roku bylo pro zabránění jedné závažné koronární příhodě třeba léčit 60 pacientů. 39 Ve studii JUPITER bylo kvůli dosažení téhož cíle nutno po dobu čtyř let léčit 31 pacientů, a pokud bylo riziko extrapolováno na průměrnou dobu pěti let jako u předchozích studií zaměřených na účinky statinů, klesl počet pacientů vyžadujících léčbu pro zajištění prevence jedné závažné koronární příhody na 25.38 Větší přínos zaznamenaný ve studii JUPITER lze zřejmě vysvětlit skutečností, že v této studii bylo v porovnání s většinou předchozích studií zaměřených na uplatnění statinů v primární prevenci dosaženo intenzivnějšího snížení koncentrace LDL cholesterolu.
Poznatky získané ve studii JUPITER rozšiřují populaci pacientů, kteří mohou mít prospěch z intenzivního snižování hodnot LDL cholesterolu dosahovaného léčbou statiny. Do studie JUPITER byli zařazeni pacienti, u nichž se o uplatnění léčby směřující k dosažení poklesu LDL cholesterolu obvykle neuvažuje: šlo o osoby, u nichž LDL cholesterolu nedosahuje prahové hodnoty ospravedlňující tento léčebný postup v rámci primární prevence.
Ačkoli účastníci studie JUPITER měli koncentraci LDL cholesterolu v normálním rozmezí, byli vystaveni zvýšenému riziku ICHS z důvodu vysoké koncentrace CRP. Ve skupině léčené rosuvastatinem dosahoval medián CRP hodnoty 4,2 mg/l a u většiny pacientů byla zjištěna koncentrace CRP, která by podle směrnic AHA odpovídala vysokému riziku (> 3,0 mg/l).35 Není dosud známo, zda léčba statiny prospívá i pacientům s nižší koncentrací CRP. Poznatky získané ve studii JUPITER ospravedlňují uplatňování intenzivní léčby statiny u osob (mužů starších 50 let a žen starších 60 let) s normální koncentrací LDL cholesterolu, pokud jsou vystaveny střednímu riziku a mají zvýšenou koncentraci CRP.
Kalcifikaci věnčitých tepen lze měřit při vyšetření srdce pomocí výpočetní tomografie (CT), přičemž takto zjištěný rozsah kalcifikace věnčitých tepen odráží míru jejich postižení aterosklerózou. V různých studiích bylo doloženo, že množství kalcia ve věnčitých tepnách, obvykle označované jako skóre kalcifikace věnčitých tepen, předpovídá výskyt koronárních příhod nad rámec standardních rizikových faktorů a může predikovat ohrožení rozvojem ICHS spolehlivěji než framinghamské skóre rizika.21 Ve studii St. Francis Heart Study bylo skóre kalcifikace věnčitých tepen zjišťováno u 4 903 zdravých osob, které byly poté sledovány po průměrnou dobu 4,3 roku z hlediska výskytu sdruženého výsledného ukazatele zahrnujícího veškeré koronární příhody, nehemoragické cévní mozkové příhody a operace periferních cév.40
Skóre kalcifikace věnčitých tepen předpovídalo výskyt koronárních příhod nezávisle na standardních rizikových faktorech a v predikci těchto příhod bylo spolehlivější než framinghamské skóre rizika. V porovnání s osobami se skóre kalcifikace věnčitých tepen < 100 měli pacienti s hodnotou skóre ≥ 100 9,2–11,1násobně zvýšené riziko všech kardiovaskulárních příhod, všech koronárních příhod a výskytu sdruženého výsledného ukazatele zahrnujícího úmrtí z důvodu ICHS a nefatálního infarktu myokardu. Tato relativní rizika byla podstatně vyšší než hodnoty typicky uváděné u jiných kardiovaskulárních rizikových faktorů.
Obr. 1 Léčebný algoritmus primární prevence ischemické choroby srdeční (ICHS). Snížení cílové koncentrace cholesterolu obsaženého v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL cholesterolu) na hodnotu < 2,6 mmol/l u osob s nejméně dvěma rizikovými faktory ICHS a framinghamským skóre rizika 10–20 % představuje hlavní změnu, kterou přinesly aktualizované směrnice NCEP‑AT P III . Přítomnost vícečetných nebo závažných rizikových faktorů, zvýšené koncentrace CRP nebo jiných rizikových faktorů uvedených v aktualizovaných směrnicích odůvodňují intenzivnější snižování koncentrace LDL cholesterolu pomocí farmakoterapie za účelem dosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu < 2,6 mmol/l. HDL cholesterol – cholesterol obsažený v lipoproteinech o vysoké hustotě (high‑density lipoprotein cholesterol); TG – triglyceridy.
Prevention Conference V, American College of Cardiology a AHA uváděly v době před zveřejněním aktualizovaných směrnic NCEP‑ATP III v roce 2004, že měření kalcifikace věnčitých tepen poskytuje cenné informace u pacientů vystavených střednímu riziku, neboť umožňuje přesnější předpověď rizika ICHS.41,42 Směrnice NCEP‑ATP III tato doporučení podporují – uvádějí, že u osob vystavených střednímu riziku ICHS vysoké skóre kalcifikace věnčitých tepen (> 75. percentil pro věk a pohlaví) vypovídá o pokročilé ateroskleróze věnčitých tepen a představuje důvod pro zahájení intenzivnější hypolipidemické léčby za účelem dosažení přísnější cílové hodnoty LDL cholesterolu < 2,6 mmol/l. Dostupnost měření skóre kalcifikace věnčitých tepen a náklady s ním spojené však v současné době limitují uplatnění této metody v rámci primární prevence ICHS.
Diskuse
Stávající důkazy podporují uplatňování časné agresivní léčby směřující k poklesu koncentrace LDL cholesterolu v rámci primární prevence ICHS. Cohen a spol.43 zkoumali skupinu osob s nonsense mutacemi genu PCSK9, které jsou příčinou nízké hodnoty LDL cholesterolu. Ačkoli u těchto pacientů byla zjištěna hodnota LDL cholesterolu pouze o 28 % nižší než u populace bez mutace genu PCSK9, riziko ICHS bylo u nich o 88 % nižší. Z této studie vyplývá, že nízká koncentrace LDL cholesterolu po celou dobu života má spojitost s velmi nízkým rizikem ICHS. Snižování koncentrace LDL cholesterolu podáváním statinu rovněž vede k poklesu rizika ICHS.
V rozsáhlé metaanalýze 14 randomizovaných studií zaměřených na primární prevenci vykazovala léčba statiny spojitost s celkovým 28% poklesem rizika prvních závažných koronárních příhod.5 Důkazy shromážděné v klinických studiích včetně nedávno publikované studie JUPITER nasvědčují tomu, že v primární prevenci platí – čím nižší koncentrace LDL cholesterolu je dosaženo, tím nižší je kardiovaskulární riziko. Vzhledem k tomu, že mnoho pacientů, u nichž dochází k rozvoji ICHS, má normální nebo mírně zvýšenou hodnotu LDL cholesterolu, která nedosahuje stávající cílové hodnoty, představují tyto důkazy silný argument pro podávání statinů osobám vystaveným zvýšenému riziku ICHS za účelem dosažení ještě nižších cílových hodnot LDL cholesterolu.
NCEP‑ATP III zavedl v roce 2004 novou fakultativní cílovou hodnotu LDL cholesterolu < 2,6 mmol/l pro osoby vystavené středně vysokému riziku, u nichž se vyskytují alespoň dva rizikové faktory ICHS a jejichž desetileté riziko se pohybuje v rozmezí od 10 do 20 procent.8 Pro vhodnost podávání léčiv snižujících LDL cholesterol za účelem dosažení koncentrace LDL cholesterolu výrazně pod hodnotu 2,6 mmol/l svědčí přítomnost rizikových faktorů (obr. 1), jako pokročilý věk, vícečetné nebo závažné rizikové faktory, jako kouření cigaret nebo silně pozitivní rodinná anamnéza předčasné manifestace ICHS, metabolický syndrom, vysoká koncentrace triglyceridů, nízká hodnota HDL cholesterolu, vysoká koncentrace CRP a zvýšené skóre kalcifikace věnčitých tepen (> 75. percentil pro věk a pohlaví).
Závěr
Je třeba, aby lékaři u pacientů vystavených střednímu riziku neváhali s podáním hypolipidemické léčby za účelem dosažení cílové koncentrace LDL cholesterolu < 2,6 mmol/l, pokud se u těchto pacientů vyskytují vícečetné rizikové faktory, zvýšená koncentrace CRP nebo jiné klinické rizikové faktory uvedené v aktualizovaných směrnicích NCEP‑ATP III. Pečlivější dodržování těchto směrnic nabízí příležitost k výraznému snížení incidence první kardiovaskulární příhody u pacientů vystavených vyššímu riziku.
TABULKA: tab. 1 riziko nových kardiovaskulárních příhod a smrti (studie sMart)
onemocnění Model NceP NceP - r idF
vaskulární smrt I 1,71 1,69 1,36
II 1,65 1,61 1,34
všechny smrti I 1,45 1,43 1,13
II 1,43 1,40 1,13
Zdroj: Medicína po promoci