Intenzivní kontrola glykémie ve světle ACCORD a ADVANCE

Diabetes je spojen s omezením délky života, z velké části v důsledku kardiovaskulárních onemocnění. Přestože výrazně zvyšuje riziko kardiovaskulárních příhod, relativní nárůst těchto příhod připadající na každé jedno procento nárůstu glykovaného hemoglobinu je ve skutečnosti mírný. Mikrovaskulární komplikace diabetu zůstávají i nadále hlavní příčinou oslepnutí a renální insuficience v rozvojovém světě. I když existuje souvislost mezi hyperglykémií
a kardiovaskulárním rizikem, stále máme málo důkazů o tom, že dramatické snížení koncentrace glukózy v krvi je spojeno s redukcí tohoto rizika.

Intenzivní terapie glykémie a kardiovaskulární riziko  

Obě studie zmíněné v aktuálním vydání NEJM − ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) a ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) – se snažily zjistit, jak ovlivňuje těsná kompenzace diabetu stupeň kardiovaskulárního rizika. „Role redukce koncentrace plazmatické glukózy v prevenci kardiovaskulárních příhod je stále hlavní nezodpovězenou otázkou. Zatím se dobře ví, že intenzivní kontrola glykémie snižuje výskyt mikrovaskulárních komplikací,“ uvedl Robert G. Dluhy z Brigham & Women’s Hospital v Bostonu.

„Nejzávažnějším výstupem z obou studií je, že intenzivní terapie diabetu vedoucí k téměř normálním hodnotám glykémie a glykovaného hemoglobinu se v horizontu 3,5 až pěti let neprojevila snížením výskytu kardiovaskulárních příhod. Nicméně ADVANCE znovu potvrdila očekávanou redukci ve vzniku mikroalbuminurie a nefropatie,“ uvedl Graham T. McMahon z téhož pracoviště.

Je na vině hypoglykémie? 

Znepokojující zjištění v případě ACCORD představuje poznatek, že intenzivní terapie (s využitím kombinace vysokých dávek thiazolidindionů, sulfonylurey, metforminu a inzulinu) je spojena s výrazně zvýšeným rizikem úmrtí z jakékoli příčiny i úmrtí z kardiovaskulárních příčin.

„Tato úmrtí ve studii ACCORD vyvolala velký zájem ze strany vědecké obce,“ poznamenal Robert Dluhy. Celkem 19 ze 41 exitů z kardiovaskulárních příčin bylo připsáno na konto „neočekávaného nebo předpokládaného kardiovaskulárního onemocnění“, které mohlo věrohodně souviset s hypoglykémií a mohlo být také chybně klasifikováno jako kardiovaskulární příčina. Je známo, že použití kombinované terapie, která zahrnuje sulfonylureu spolu s inzulinem, je spojeno se zvýšeným rizikem hypoglykémie. „Pokud stavy hypoglykémie skutečně přispěly k úmrtím ve studii ACCORD, pak by se budoucí studie měly zaměřit na využití terapeutických strategií spojených s nižší rizikem hypoglykémie,“ navrhl Dluhy. 

Rosiglitazon zřejmě mortalitu neovlivnil

„Zaujme i několik dalších porovnání studií ACCORD a ADVANCE,“ upozornil Mahon. Thiazolidindiony (rosiglitazon) byly velkoryse preskribovány ve studii ACCORD (92 % ve skupině intenzivní terapie a 58 % ve standardní terapii), zatímco ve studii ADVANCE byly podávány střídmě (17 % ve skupině intenzivní terapie a 11 % ve standardní terapii). Ačkoli známá Nissenova metaanalýza vedla k závěru, že aplikace rosiglitazonu je spojena s významným zvýšením rizika infarktu myokardu a téměř signifikantním nárůstem rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin, investigátoři podílející se na studii ACCORD dospěli k závěru, že pacienti ve skupině se standardní nebo intenzivní terapií vykazovali obdobná rizika mortality, nezávisle na preskripci rosiglitazonu.

Nejasnosti kolem přírůstku hmotnosti pacientů
Inzulinová terapie je obvykle spojena s váhovým přírůstkem, zvláště pokud jsou pacientům podávány buď thiazolidindiony, nebo sulfonylurea. „Frekventovaná aplikace thiazolidindionů a inzulinu ve studii ACCORD pravděpodobně vysvětluje 3,5 kg váhového přírůstku v intenzivně léčené skupině, v kontrastu s tímto poznatkem byl nárůst hmotnosti ve studii ADVANCE zanedbatelný,“ uvedl Mahon.

„Ve studii ACCORD je patrná podskupina účastníků se značným nárůstem tělesné hmotnosti (28 % pacientů zvýšilo váhu o více než 10 kg) – není však jasné, zda u těchto nemocných byl vyšší výskyt kardiovaskulárních příhod nebo úmrtí než u pacientů s nižším váhovým přírůstkem,“ podotkl Mahon. Tak velké změny v hmotnosti by mohly podle něj odrážet nabytí tělesného tuku, což by mohlo mít za následek thiazolidindiony indukovanou retenci natria a kardiální insuficienci. 

Do budoucna je třeba lépe studie designovat

„Sekundárními analýzami se zjistí, zda konkrétní kombinace léků, modelace glukózy nebo koexistence rizikových faktorů mohou predikovat zvýšenou mortalitu u diabetiků. Pokud budou prediktivní charakteristiky identifikovány, zachovají se naděje, že redukce dlouhodobého kardiovaskulárního rizika by mohla být studována u vybraných pacientů,“ míní Dluhy. Například ve studii ACCORD se podle něj zjistila významná redukce fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod u pacientů, u nichž před vstupem do studie nebyla známa přítomnost kardiovaskulární choroby. „Určení příčin této odchylky umožní upravit design budoucích studií tak, aby mohla být zkoumána asociace mezi intenzivní kontrolou glykémie a kardiovaskulárním rizikem,“ uvedl Dluhy. 

„Výsledky ACCORD a ADVANCE ve svém důsledku ovlivní naše znalosti o patogenezi a reverzibilitě aterosklerotických změn u pacientů s diabetem 2. typu. Nyní se příspěvek intenzivní terapie glykémie ke snížení výskytu makrovaskulárních příhod v souvislosti se studií UKPDS a ADVANCE zdá být minimální – alespoň v prvních několika letech léčby,“ poznamenal Mahon. Přestože zlepšení kontroly glykémie má podle něj jednoznačně protektivní charakter v případě mikrovaskulárních komplikací, absence redukce výskytu makrovaskulárních příhod implikuje aditivní efekty rizikových (nikoli glykemických) faktorů, jež často diabetes provázejí, jako je hypertenze, hyperlipidémie a hyperkoagulabilita.

Zůstaňme prozatím na „starých“ hodnotách

Výsledky studií ACCORD a ADVANCE by měly být interpretovány v kontextu s komplexní péčí o pacienty s diabetem. „Existují jasné důkazy, že aplikace aspirinu, statinů a cílená redukce krevního tlaku jsou separátně spojeny s podstatným snížením kardiovaskulárního rizika. Budou-li tyto terapie aplikovány společně, může se tím dosáhnout vyššího benefitu,“ uvedl Dluhy. Tato kombinovaná terapie je ovšem obtížná, časově náročná a drahá. „Než budeme definovat 
nové cíle, je třeba si uvědomit, že stanovených cílů pro hyperglykémii, hypertenzi a hyperlipidémii se dnes dosahuje u méně než 10 % pacientů,“ upozornil Dluhy.

 „Nejvhodnějším cílem pro glykovaný hemoglobin by měla zůstat hodnota 7 %, i když nižší individuální cíle mohou být také vhodné, klademe-li důraz na primární prevenci makrovaskulárních onemocnění,“ dodal Mahon. Pokud jsou cílem hodnoty glykovaného hemoglobinu nižší než 7 %, pak lékaři musejí bilancovat mezi dílčím benefitem z redukce mikrovaskulárních rizik a větším rizikem nepříznivých příhod.

Ani ADVANCE ani ACCORD však neoslabují význam plnění aktuálních guidelines pro péči o diabetiky a neměly by být interpretovány ve smyslu klesajícího významu kontroly glykémie. „Nižší než očekávaný výskyt kardiovaskulárních příhod pozorovaný ve skupině s intenzivní i standardní terapií potvrzuje úspěšnost moderních terapií,“ napsal Dluhy. Výsledky studií podle něj také naznačují, že je složité dosáhnout dalšího zlepšení terapeutických výsledků za situace, kdy je zdravotní péče stále více optimalizována.

„Lékaři by se v rámci diabetické péče měli i nadále soustřeďovat na ukončení kouření pacienta, na změnu jeho dietních návyků, na poradenství ve fyzickém cvičení, kontrolu krevního tlaku a medikamentózní léčbu aspirinem a statiny, a to dokonce ve větším rozsahu, než byl uplatněn v předmětných studiích. Nyní platí, že místo snahy o změnu našich současných doporučených cílových hodnot pro glykémii můžeme našim pacientům s diabetem 2. typu nejlépe pomoci prováděním programů k dosažení v současné době platných doporučených hodnot,“ uzavřeli autoři. 

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 18/2008, strana A5

Zdroj: