Inovace v diagnostice a léčbě HER2 karcinomu prsu
O rychlém vývoji v léčbě karcinomu prsu se na letošních Brněnských onkologických dnech mluvilo v celé řadě sekcí. Sympozium podpořené společností ROCHE se zaměřilo především na výrazný posun v léčbě HER2 pozitivních nádorů.
U karcinomu prsu overexprese HER2 v minulosti představovala jednoznačný negativní prognostický faktor – tyto ženy umíraly dříve. To již dnes neplatí, a to díky nástupu léčby zacílené na tuto strukturu. Aby však pacientky mohly z moderní terapie profitovat, je nutné je nejprve identifikovat, což vyžaduje úzkou komunikaci mezi onkology a patology. K té na brněnském sympoziu přispěl i předseda Společnosti českých patologů prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., když shrnul některé nové poznatky důležité pro tuto diagnostiku.
„Jako patologové velmi vítáme koncept cílené léčby, který nás všechny nutí, abychom odlišovali jednotlivé pacientky od sebe, nevnímali je jako homogenní masu, ale jako velmi heterogenní populaci,“ řekl na úvod prof. Ryška. Jedním ze zdrojů této heterogenity je právě overexprese membránového proteinu HER2‑neu. HER2 pozitivních karcinomů je menšina. „Když se podíváme do literatury, trvale se uvádějí čísla kolem 20 či 25 procent, přinejmenším ve střední Evropě to ale je výrazně méně. Data z našeho celoplošného histologického registru MAGISTER ukazují, že tento podíl v České republice bude někde kolem 13 procent.“ Prof. Ryška se zamyslel i nad důvody, proč je třeba původní odhady revidovat. „První studie probíhaly zejména u pacientek s metastatickým postižením. Víme, že HER2 pozitivní karcinom prsu je klinicky více agresivní, a proto častěji metastazuje než například karcinom luminální. Svou roli může hrát i screening, který zachycuje časné, méně agresivní karcinomy.“ V této souvislosti prof. Ryška upozornil na to, že HER2 pozitivní nádory se relativně častěji vyskytují u mladších žen. „Ve FN Hradec Králové jsme provedli analýzu věkové distribuce HER2 pozitivních karcinomů v populaci asi 500 žen se zhoubným nádorem prsu, se kterými jsme se setkali během jednoho roku. V celém souboru bylo jednoznačně HER2 pozitivních 9,5 procenta. U žen starších padesáti let však tato frekvence byla pouhých 7,5 procenta a naproti tomu u pacientek mladších 50 let to bylo skoro 19 procent.“
Rovněž je dnes již známo že HER2 pozitivní nádory jen málokdy vykazují silnou disperzní expresi hormonálních receptorů, jak profesor Ryška opět ukázal na datech z registru MAGISTER. „Nádor, který je silně hormonálně dependentní, tedy má více než 50 procent exprese hormonálních receptorů, je zpravidla (nikoli však výlučně) HER2 negativní.“
Prof. Ryška na sympoziu také představil aktualizovaná doporučení pro zpracování a vyšetření bioptických vzorků prsu, která platí od letošního dubna. „Tento dokument mají již všechny laboratoře a měly by podle něj postupovat. Změn oproti dosavadním guidelines není mnoho, ale některé mohou mít skutečně významný dopad do klinické praxe.“ Trvá povinnost vždy vyšetřit expresi estrogenových a progesteronových receptorů a status HER2‑neu u všech nově diagnostikovaných invazivních karcinomů. Stále platí, že HER2 je možné vyšetřovat dvěma standardními metodami – buď pomocí imunohistochemie, kdy se detekuje protein na membráně buňky, anebo pomocí in‑situ hybridizace, kdy se stanovuje počet kopií genu v jádře nádorových buněk. „U hodnocení těchto metod nám nová doporučení pomáhají zařadit určité případy, kde jsme si dříve nebyli úplně jisti.“ Aktualizované guidelines také jinak akcentují otázku načasování diagnostiky. „Rozhodnutí o tom, kdy má být vyšetření provedeno, závisí do značné míry na dohodě multidisciplinárního týmu. Onkolog podle terapeutického záměru musí určit, jestli bude potřebovat tento údaj znát již před zahájením neoadjuvantní terapie, nebo zda, pokud pacientka jde rovnou na chirurgický zákrok, počká až na definitivní resekát.“ Prof. Ryška zdůraznil, že pokud core‑cut biopsie vede ke zcela negativnímu výsledku, ať už u hormonálních receptorů, nebo u HER2, je doporučeno, aby toto vyšetření bylo pro jistotu ještě jednou zopakováno z resekátu. „Aktualizovaná doporučení také říkají, že v referenční laboratoři musejí být ověřeny všechny případy se zvýšenou pravděpodobností diskordantního fenotypu. Jde o karcinomy prsu, které jsou jiné než tubulární, lobulární či mucinózní a současně vykazují ztrátu či téměř úplnou ztrátu exprese alespoň jednoho z hormonálních receptorů.“
Výsledek vyšetření HER2 má zcela zásadní vliv na volbu léčebné strategie. Léky z kategorie cílené léčby mají potenciál výrazně zlepšit prognózu nemocných a tento trend v současnosti dále akceleruje. Pacientky s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem prsu mají nyní novou možnost léčby v první linii – duální blokádu HER2 pertuzumabem (Perjeta) v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií. Na brněnském sympoziu o tom hovořila MUDr. Katarína Petráková, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu.
Nejprve shrnula, co se onkologové za posledních deset let o terapeutickém ovlivnění HER2 naučili. „První studie s touto terapií byly onkologickou obcí přijaty s velkým nadšením. Prokázaly, že kombinace chemoterapie s trastuzumabem v porovnání s chemoterapií samotnou prodlužuje přežívání HER2 pozitivních pacientek o několik měsíců. Také jsme zjistili, že dublety cytostatik v kombinaci s trastuzumabem jsou stejně účinné jako monoterapie v kombinaci s trastuzumabem, z čehož vychází současný standard první linie léčby.“ V roce 2014 se onkologům dostává do ruky další lék – monoklonální protilátka pertuzumab. Tento přípravek se váže na stejný cíl jako trastuzumab, avšak na jiném vazebném místě, a inhibuje heterodimerizaci HER2 a HER3 receptorů.
Dimerizace HER2 s dalšími členy skupiny HER je přitom největším hnacím mechanismem růstu a přežívání nádorových buněk. Pertuzumab má sám o sobě minimální protinádorovou účinnost, používá se proto výhradně v kombinaci s trastuzumabem.
„Vše nasvědčuje tomu, že budoucnost léčby HER2 pozitivního karcinomu prsu bude v právě v duální blokádě, ať už horizontální, nebo vertikální. Je pravděpodobné, že může být identifikována část pacientek, kterým bude stačit kombinace biologické léčby bez chemoterapie. První takovou vertikální duální blokádu, která se nám dostává do rukou, je schválená k léčbě a má úhradu, představuje právě kombinace pertuzumab, trastuzumab, docetaxel v první linii metastatického karcinomu prsu,“ uvedla MUDr. Petráková. Schválení pertuzumabu je mimo jiné založeno na výsledcích studie CLEOPATRA. Té se zúčastnilo 808 pacientek z 25 zemí.
V experimentální větvi nemocné dostávaly pertuzumab s trastuzumabem a docetaxelem, v kontrolní skupinu potom pouze docetaxel s trastuzumabem a placebem. Přidání pertuzumabu vedlo k prodloužení přežití bez progrese onemocnění oproti kombinaci trastuzumabu a chemoterapie (18,7 měsíce versus 12,4 měsíce). Z hlediska bezpečnosti léčby je podstatné, že přidání pertuzumabu nevedlo ke zvýšení kardiotoxicity. „Do studie byly zařazeny i pacientky, které byly v adjuvanci léčeny trastuzumabem. Tvořily asi deset procent a i u nich byl prokázán benefit duální blokády. Co je také důležité při zvažování léčby, kombinace má i vyšší léčebnou odpověď, což je podstatné u pacientek, které jsou symptomatické a chceme u nich rychle potlačit symptomy nemoci a dosáhnout remise.“
Dále MUDr. Petráková zmínila některé podmínky nasazení této nové léčby. Všechny pacientky pochopitelně musejí mít validované HER2 vyšetření v referenční laboratoři. Jejich výkonnostní stav podle ECOG musí být 0 až 1 a nesmějí jevit klinické známky svědčící o přítomnosti mozkových metastáz. Pokud tyto známky nejsou přítomné, CT mozku není nutné. Hodnota ejekční frakce levé komory musí dosahovat aspoň 50 procent. Léčba je přitom hrazena do progrese onemocnění. „Pertuzumab v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií můžeme považovat za standardní léčbu v první linii HER2 pozitivního metastatického karcinomu prsu. Tato terapie je vhodná pro velkou většinu pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu,“ uvedla v závěru svého sdělení MUDr. Petráková.
Další významnou inovací v léčbě HER2 pozitivního karcinomu prsu pak je trastuzumab emtansin (Kadcyla). Na sympoziu o něm hovořil prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., přednosta onkologické kliniky FN Olomouc. Ten přínos anti‑HER2 terapie doložil na příkladu nemocné, která přišla v září 2003 na gastroenterologii se závažným ikterem. Při této příležitosti se zjistilo, že má prs infiltrovaný nádorem. Histologicky byl potvrzen HER2 pozitivní hormonálně independentní karcinom prsu. Zobrazovací metody ukázaly metastázu v játrech a metastatický proces ve skeletu. „Tehdy jsme již mohli nasadit trastuzumab. Došlo ke kompletní remisi klinické i radiologické. Tato nemocná s histologicky verifikovanou jaterní metastázou karcinomu prsu stále žije, stále je bez recidivy onemocnění a dostává stále trastuzumab. Bohužel tento případ je výjimečný. Většina pacientek dříve nebo později relabuje a my jim musíme něco nabídnout. Je dobře, že máme další lék trastuzumab emtansin, který znamená i pro tyto nemocné novou naději,“ řekl prof. Melichar. Trastuzumab emtansin (T‑DM1) je konjugát trastuzumabu, ke kterému je kovalentně přes thioesterovou sloučeninu navázán derivát maytansinu emtansin neboli DM1. Samotný emtansin je vysoce toxické cytostatikum a teprve jeho navázání na protilátku umožňuje humánní aplikaci. T‑DM1 byl mimo jiné zkoušen ve studii třetí fáze EMILIA. Byly do ní zařazeny pacientky s metastatickým HER2 pozitivním karcinomem prsu, které byly již dříve léčeny trastuzumabem a chemoterapií (taxany). U pacientek léčených T‑DM1 bylo dosaženo signifikantně významného prodloužení doby do progrese onemocnění v porovnání s kontrolní skupinou léčenou kombinací lapatinibu s kapecitabinem. „Tyto křivky se rozcházejí a stále zůstávají separovány i po 24 měsících. Po dvou letech zhruba třetina nemocných léčených T‑DM1 zůstává bez progrese, což je nepochybně významné. Nejnovější data pak ukazují i na statisticky významné prodloužení přežití, kde medián byl prodloužen z 25 měsíců na téměř 31 měsíců. Po třech letech při léčbě T‑DM1 dále přežívá kolem 40 procent nemocných,“ popsal prof. Melichar s tím, že rovněž hodnocení bezpečnosti léčby vyznělo jednoznačně ve prospěch T‑DM1.
Nyní se očekávají výsledky studie MARRIANE, která porovnává tři různé větve zahrnující T‑DM1 i pertuzumab, a také zde se klinické zkoušení posouvá směrem k časnějším stadiím onemocnění – příkladem je postneoadjuvantní studie KAITLIN. T‑DM1 se zkoušel i po selhání předchozí léčby jak trastuzumabem, tak lapatinibem (studie THE3REZA). V současné době probíhá studie s názvem KATHERINE, do které vstupují pacientky po neoadjuvantním režimu s trastuzumabem, kde nebylo dosaženo kompletní odpovědi. Ta je otevřena i na řadě pracovišť České republiky. „Těmto pacientkám, o nichž víme, že jejich prognóza není dobrá, máme díky tomu co nabídnout. V současné době vidíme, že metastazující HER2 pozitivní karcinom prsu se z fatálního onemocnění mění na onemocnění spíše chronické. Tyto nemocné léčíme a budeme léčit celou řadu let. Trastuzumab emtansin je molekula s potenciálem měnit prognózu pacientek, je proto nutné, abychom ho měli k dispozici,“ zakončil prof. Melichar.
Zdroj: Medical Tribune