Inkretinová mimetika s prodlouženým účinkem
Diabetes mellitus 2. typu je považován vlivem neustále se zvyšujícího počtu pacientů za hrozbu budoucnosti. Přibývá pacientů s pozdními komplikacemi, jejichž léčba je finančně náročnější. Hledají se nové možnosti rozšíření terapie, které by dopomohly k dosažení normoglykémie a měly co nejmenší množství nežádoucích účinků. Kompenzace diabetu výskyt orgánových komplikací diabetu významně ovlivňuje. Vzhledem k tomu, že jde často o starší pacienty, jsou z nežádoucích účinků velmi nebezpečné zejména hypoglykémie. V posledních několika letech se do popředí zájmu dostaly nové léky, tzv. inkretinová mimetika.
Inkretinová mimetika fungují na principu tzv. inkretinového efektu. Za fyziologických podmínek jsou po jídle uvolňovány přirozené peptidy (inkretiny) glukagon‑like peptid 1 (GLP‑1) a glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP), které stimulují inzulinovou sekreci. GLP‑1 je uvolňován L‑buňkami střevní sliznice po příjmu potravy a v závislosti na výši glykémie zvyšuje sekreci inzulinu a potlačuje sekreci glukagonu.
Glukózo‑dependentní účinek zajišťuje nízké riziko hypoglykémií. Dále má GLP‑1 řadu extrapankreatických účinků, jimiž může příznivě ovlivnit glykémii. Ovlivňuje chuť k jídlu, zpomaluje vyprazdňování žaludku, tím ovlivňuje i tělesnou hmotnost. GLP‑1 je však jako peptid ve střevě rychle rozkládán enzymem dipeptidylpeptidázou 4 (DPP‑4) a má krátký biologický poločas (minuty). Na periferii je jeho účinek zprostředkován aktivací receptorů pro GLP‑1. Skupina léků označovaná jako inkretinová mimetika jsou agonisté GLP‑1 receptorů, váží se na inkretinové receptory, ale nejsou odbourávána. Veškerá inkretinová mimetika musejí být aplikována výhradně podkožně.
Vývoj inkretinových mimetik jde velmi kupředu nejen v tom, že dostáváme k dispozici další nové molekuly, ale stávající molekuly jsou rovněž upravovány tak, aby se jejich účinek prodlužoval a pacienti byli co nejméně vystavováni injekční aplikaci. Na evropském diabetologickém kongresu byl oficiálně představen přípravek Bydureon (exenatid QW), který byl EMA schválen pro použití v Evropě. Dosud dostupné přípravky ze skupiny inkretinových mimetik musí pacient aplikovat 1× nebo 2× denně.
Předpokládá se, že exenatid QW, který se aplikuje 1× týdně, by měl zlepšit pohodlí pacienta a jeho adherenci k léčbě. Exenatid je zde zabudován do polylactide co‑glykolových (PLG) mikrosfér. PLG je běžný biologicky degradovatelný polymer (rozloží se na CO2 a vodu), umožňující postupné podávání léku kontrolovanou rychlostí. Technologií mikrosfér se v porovnání s podáním exenatidu 2× denně dosahuje nepřetržité expozice léku s minimálními výkyvy koncentrací.
Účinek nastupuje po 2 týdnech a ustáleného stavu je dosaženo po 6 až 8 týdnech. To znamená, že pokud by se stalo, že pacient zapomene látku aplikovat, udrží se léčebná koncentrace po dobu 6 až 8 týdnů. Další výhodou postupného nástupu účinku je, že není třeba titrovat dávku, jako je tomu u krátkodobě působících přípravků, aby se předešlo nežádoucím účinkům, hlavně v oblasti GIT. Naopak, přetrvávající účinek přípravku 6 až 8 týdnů je třeba zohlednit v takových situacích, jako je např. plánovaný operační výkon nebo když pacientka v průběhu léčby otěhotní.
Exenatid QW u různých skupin pacientů
Soubor studií, jež proběhly pod názvem DURATION 1–6 (Diabetes Therapy Utilization Researching Changes in A1C, Weight and Other Factors Through Intervention with Exenatide ONce Weekly), poskytuje základní informace o účinnosti a bezpečnosti přípravku v různých skupinách nemocných: DURATION 1 – srovnání s exenatidem 2× denně (Byetta), DURATION 2 – srovnání s pioglitazonem a sitagliptinem, DURATION 3 – srovnání s inzulinem glargin, DURATION 4 – užití u pacientů dosud neléčených, DURATION 5 – srovnání s pioglitazonem, sitagliptinem a metforminem, DURATION 6 – srovnání s liraglutidem.
Ve srovnání s exenatidem 2× denně (Byetta) exenatid QW snižuje nejen postprandiální, ale i lačnou glykémii. Je účinnější než Byetta. Ve studii Duration 1 bylo při léčbě exenatidem QW dosaženo snížení HbA1c o 1,9 % vs. 1,5 % při léčbě exenatidem 2× denně. Podíl pacientů, kteří dosáhli cílové hodnoty HbA1c pod 7 % (dle DCCT), byl 77 % při léčbě exenatidem QW, 61 % při léčbě exenatidem 2× denně.
Vliv na tělesnou hmotnost byl nejvíce patrný ve studii Duration 3, kdy byla sledována změna hmotnosti oproti výchozímu stavu v návaznosti na snižující se glykovaný hemoglobin. Oběma požadavkům, tj. snížení hmotnosti i HbA1c, vyhovělo 80 % pacientů léčených exenatidem QW. Při léčbě pioglitazonem a inzulinem bylo pozorováno zvýšení tělesné hmotnosti. Pozitivní změny ve prospěch exenatidu QW byly ve studiích Duration nalezeny i při sledování krevního tlaku a lipidového spektra.
Nežádoucí účinky byly u exenatidu QW méně časté než u exenatidu 2× denně. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly u obou přípravků shodně nausea (18,8 % exenatid QW vs. 34,7 % exenatid 2× denně), průjem (12,4 % vs. 9,0 %), zvracení (7,0 % vs. 14,2 %). Dalšími častějšími příznaky byly bolest hlavy a nasofaryngitida. Celkově však léčbu pro nežádoucí účinky ukončilo pouze 5,5 % pacientů, nejčastěji pro nauseu a zvracení. Proto není doporučováno podávání exenatidu u závažnějších gastrointestinálních onemocnění.
Zvláštní pozornost si zaslouží reakce v místě vpichu. U pacientů léčených exenatidem QW se častěji objevovalo svědění v místě vpichu než u exenatidu 2× denně (6,4 % vs. 1,1 %). Je však třeba zdůraznit, že bezpříznakové subkutánní nodulární formace v místě vpichu jsou očekávaným jevem, spojeným s použitou aplikační technologií. Při léčbě exenatidem QW jsou v podkoží obvykle patrné malé uzlíky, které se běžně zhojí bez lékařské intervence a nijak neinterferují s průběhem léčby. Podle některých studií se uzlíky objevují až u 77 % pacientů a průměrné trvání tohoto jevu je 27 dní. Uzlíky bývají průměrné velikosti 0,5 až 0,75 centimetru.
Bezpečnost podávání přípravku exenatid QW (Bydureon) je dle dostupných studií podobná jako u exenatidu 2× denně (Byetta). Největší výhodou těchto přípravků je nízké riziko hypoglykémií. Bylo srovnatelné s ostatními neinzulinovými komparátory, pioglitazonem a sitagliptinem. Léčba exenatidem QW nebyla spojena s vyšším rizikem hypoglykémie, pokud nebyla kombinována s léčbou sulfonylureovými přípravky.
U některých osob může dojít k rozvoji protilátek proti exenatidu. Titry protilátek se obvykle snižují. U většiny pacientů s rozvojem protilátek proti exenatidu obvykle platí, že podle protilátek nebylo obvykle možné předpovědět úroveň kontroly glykémie u jednotlivých osob. Výskyt protilátek byl spojen se zvýšeným výskytem nežádoucích reakcí v místě vpichu, ale jinak mají tito pacienti stejnou četnost výskytu i stejný typ nežádoucích příhod jako ti, kdo protilátky proti exenatidu nemají.
Zvýšená pozornost je věnována výskytu pankreatitid. Zmínky o jejich možném zvýšeném výskytu se objevily již při léčbě exenatidem 2× denně. K objasnění tohoto problému bude však třeba delšího sledování. Z rozsáhlých epidemiologických studií však zatím vyplývá, že definitivní kauzální vztah mezi pankreatitidou a léčbou exenatidem nebyl potvrzen. Doporučuje se však po potvrzení diagnózy pankreatitidy exenatid nepodávat.
Exenatid 2× denně (Byetta) je podáván aplikátorem, podobným inzulinovým perům. Exenatid QW (Bydureon) je podáván formou jednorázové subkutánní injekce. K tomu je k dispozici předpřipravený kit, obsahující ampulku se suchým práškem exenatidu QW a injekci s ředícím roztokem. Doporučená denní dávka exenatidu QW je 2 miligramy.
Závěr
V podobě exenatidu QW (Bydureon) dostáváme k dispozici přípravek, který významně snižuje lačnou i postprandiální glykémii s minimálním rizikem hypoglykémií. Snižuje chuť k jídlu, zvyšuje pocit plnosti žaludku. Tím významně ovlivňuje tělesnou hmotnost. Díky pozvolnému nástupu účinku má menší riziko nežádoucích účinků než exenatid 2× denně (Byetta) a není třeba titrace dávky v úvodu léčby.
Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou nausea a zvracení. Po aplikaci exenatidu QW jsou běžným jevem asymptomatické kožní uzlíky v místě vpichu. Obvykle nevyžadují lékařské ošetření a spontánně mizejí. Podání 1× týdně významně zvyšuje pohodlí i compliance pacienta. Stane‑li se však, že pacient zapomene aplikovat svou dávku exenatidu QW, nemělo by to mít vliv na koncentraci glykémie. Ustálená koncentrace exenatidu QW koluje v těle ještě 6 až 8 týdnů. Tuto okolnost je však třeba vzít v úvahu při mimořádných situacích (např. plánovaný operační výkon).
-------
MUDr. Radomíra Kožnarová, CSc.,
Centrum diabetologie IKEM, Praha
Medical Tribune
Zdroj: Medical Tribune