Inkretinová léčba diabetu v roce 2010

Stoupající prevalence obezity a diabetes mellitus 2. typu (DM 2. typu) je typickým jevem prakticky ve všech vyspělých zemích světa včetně České republiky. Příčiny jsou vcelku jasné, jejich preventivní ovlivnění je však velmi obtížné. Geneticky je náš organismus nastaven k šetření energie, které bylo sice výhodné v dobách nedostatku potravy, dnes je však spíše přítěží.

Změna životního stylu s výrazným omezením fyzické aktivity a snadnou dostupností kaloricky bohaté potravy pro všechny obyvatele vyspělých zemí světa vede logicky k postupnému zvyšování hmotnosti. Obezita je pak výrazným rizikovým faktorem vzniku inzulinové rezistence a u predisponovaných jedinců posléze i DM 2. typu. Zároveň se vznikem diabetu se také často rozvíjejí poruchy metabolismu lipidů, arteriální hypertenze, prokoagulační stav a řada dalších odchylek, které společně označujeme jako metabolický syndrom či syndrom inzulinové rezistence. Uvedená kombinace je z dlouhodobého hlediska nebezpečná kvůli výraznému zvýšení rizika kardiovaskulárních onemocnění.

Dosavadní léky diabetu 2. typu dokáží u řady pacientů kompenzaci dočasně zlepšit. Velkým problémem však zůstává postupný vzestup hmotnosti při podávání většiny používaných antidiabetik včetně inzulinu a také progresivní zhoršování funkce beta-buněk. Kombinace obojího nás mnohdy nutí k převedení pacientů na inzulinoterapii, která sice kompenzaci dočasně zlepší, avšak obvykle vede k dalšímu zvýšení tělesné hmotnosti. Tento bludný kruh se nám dlouho nedařilo rozetnout. Nově možnosti v léčbě diabetu, především využití tzv. inkretinové léčby, dávají naději, že by se tento neradostný stav mohl změnit.

Nový přístup v terapii DM 2. typu: léčba založená na inkretinovém principu

Jako inkretiny označujeme dva hormony produkované v tenkém střevě - glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) a GIP (gastrický inhibiční polypeptid). U většiny diabetiků 2. typu je přítomna dysfunkce inkretinového systému projevující se nedostatečným vzestupem GLP-1 po požití potravy a sníženou citlivostí beta-buněk pankreatu na účinky GIP a částečně i GLP-1.

Patofyziologické důsledky dysfunkce inkretinového systému jsou značné, jejich klinická důležitost byla však plně objasněna a především klinicky využita až v posledním desetiletí. Vzhledem ke krátkému poločasu GLP-1, jenž je v řádu minut inaktivován enzymem dipeptidyl peptidázou 4 (DPP-4), není praktické využívat k léčbě DM 2. typu podávání GLP-1. Dva možné léčebné přístupy s využitím inkretinového systému jsou tak založeny jednak na podávání inhibitorů DPP-4, jež prodlužují poločas endogenního GLP-1, jednak na podání tzv. GLP-1 agonistů, tedy látek rezistentních k účinku DPP-4, které stimulují GLP-1 receptor. DPP-4 inhibitory - tzv. gliptiny - vedou ke snížení především postprandiální glykémie s minimem nežádoucích účinků včetně zanedbatelného výskytu hypoglykémie. Některé experimentální studie svědčí také pro možnost protektivního vlivu gliptinů na beta-buňky pankreatu. Klinicky však tyto účinky zatím potvrzeny nebyly. Gliptiny se tak zdají být výhodnou alternativou k derivátům sulfonylurey především v počástečních stadiích DM 2. typu.

Plné restituce účinků GLP-1 je však možné dosáhnout pouze podáváním GLP-1 agonistů (látek napodobujících účinky GLP-1). GLP-1 agonisté vedou u diabetiků 2. typu k významnému snížení glykémie a glykovaného hemoglobinu díky zvýšené stimulaci inzulinové sekrece a poklesu koncentrací glukagonu. Tyto účinky jsou shodné s gliptiny, GLP-1 agonisté jsou však kvantitativně účinnější. Při podávání GLP-1 agonistů ale oproti gliptinům dochází také ke snížení příjmu potravy, zpomalení vyprazdňování žaludku, k poklesu tělesné hmotnosti a také k mírnému snížení systolického i diastolického krevního tlaku.

Gliptiny mohou u některých pacientů také vést k mírnému snížení tělesné hmotnosti, obecně jsou však z hlediska váhového ovlivnění označovány spíše jako neutrální. Kombinace účinků GLP-1 agonistů je v rámci stávajícího portfolia antidiabetických léků včetně inzulinu unikátní. Pokles tělesné hmotnosti odlišuje GLP-1 agonisty od většiny ostatních antidiabetik, která obvykle tělesnou hmotnost spíše zvyšují. Snížení hmotnosti vede nezávisle na dalších přímých účincích těchto léků ke zlepšení inzulinové senzitivity, koncentrací sérových lipidů a umožňuje také mnohdy snížení dávek dalších antidiabetik. Mezi další výhody GLP-1 agonistů patří minimální výskyt hypoglykémií a také komplementarita jejich působení k účinkům dalších perorálních antidiabetik.

GLP-1 agonisté: exenatid a liraglutid

Prvním GLP-1 agonistou dostupným na českém trhu se v dubnu loňského roku stal exenatid (Byetta), který byl schválen pro použití u diabetiků 2. typu s neuspokojivou kompenzací v kombinaci s metforminem, deriváty sulfonylurey či glitazony. Exenatid je vzhledem ke svému kratšímu poločasu podáván injekčně dvakrát denně. Na český trh by měl brzy vstoupit také další lék ze skupiny GLP-1 agonistů liraglutid (Victoza, NovoNordisk). Tento přípravek funguje na podobném principu jako exenatid. Odlišuje se však od něj delším poločasem, jenž umožňuje jeho podávání 1× denně, a také větší podobností molekuly s endogenním GLP-1.

Účinky exenatidu byly sledovány v celé řadě klinických studií, ať již v monoterapii nebo v kombinaci s ostatními perorálními antidiabetiky. Při srovnání s placebem vedlo podávání exenatidu v dávce 2× 10 ug po dobu 24 týdnů k poklesu glykovaného hemoglobinu o 0,9 % spolu se snížením tělesné hmotnosti i krevního tlaku. Při přidání exenatidu pacientům neuspokojivě kompenzovaným při podávání maximální tolerované dávky metforminu došlo k poklesu glykovaného hemoglobinu o 0,78 % a snížení hmotnosti o 2,8 kg. Rovněž nasazení exenatidu pacientům neuspokojivě kompenzovaným při léčbě deriváty sulfonylurey nebo glitazony vedlo k poklesu glykovaného hemoglobinu o 0,86 %, respektive o 0,98 % a ke snížení tělesné hmotnosi o 1,6, respektive 1,5 kg. Při dlouhodobém podávání exenatidu po dobu tří let byl zachován pokles glykovaného hemoglobinu o 1 % a došlo k též k průměrnému poklesu hmotnosti o 5,3 kg. Kromě uvedených vlivů vedl exenatid také ke snížení krevního tlaku, zlepšení jaterních testů, k poklesu koncentrací LDL cholesterolu a zvýšení HDL cholesterolu.

Velmi zajímavé výsledky přinesly srovnávací studie exenatidu s inzulinem glarginem, respektive premixovaným inzulinem aspart. Ve všech těchto studiích bylo při léčbě oběma přípravky dosaženo poklesu glykovaného hemoglobinu kolem 1 %, exenatid však zároveň snižoval tělesnou hmotnost a jeho podávání bylo provázeno nižším výskytem hypoglykémií. Kromě "klasického" exenatidu je nyní k již k dispozici jeho retardovaná forma, již je možné podávat 1× týdně. Tento tzv. exenatid LAR vede k významnějšímu zlepšení kompenzace než klasický exenatid při nižším výskytu nežádoucích účinků.

Rovněž účinnost druhého GLP-1 agonisty liraglutidu byla extenzivně sledována v sérii klinických studií LEAD 1-6 (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) v monoterapii i v podobných kombinacích jako exenatid. Obecně lze říci, že výsledky byly podobné jako v případě podávání exenatidu. V přímé srovnávací studii exenatidu a liraglutidu (studie LEAD 6) byl liraglutid mírně účinnější ve vztahu k poklesu glykovaného hemoglobinu, tělesné hmotnosti a glykémie nalačno. Pokles postprandiální glykémie byl naopak výraznější při podávání exenatidu.

Oba přípravky (exenatid i liraglutid) mají k dispozici i výsledky přímé srovnávací studie se zástupcem DPP-4 inhibitorů, sitagliptinem. Podávání obou GLP-1 agonistů bylo významně účinnější, jak pokud jde o snížení glykovaného hemoglobinu, tak pokud jde o pokles tělesné hmotnosti.

Z klinického hlediska je nutné také zmínit nežádoucí účinky vyskytující se při podávání GLP-1 agonistů. Nejčastější jsou gastrointestinální nežádoucí účinky (nausea, zvracení, pocit plnosti, průjem) vyskytující se zejména na počátku léčby. Tyto nežádoucí účinky se obvykle postupně zmírňují až mizí. GLP-1 agonisté s delším poločasem (liraglutid, exenatid LAR) mají výskyt nežádoucích účinků poněkud nižší než GLP-1 agonisté s kratším poločasem.

Postavení GLP-1 agonistů v léčbě diabetu a další perspektivy

Jaké je tedy postavení GLP-1 agonistů v léčbě DM 2. typu a jaký pacient by jimi měl být léčen? Z patofyziologického hlediska se GLP-1 agonisté zdají být výhodnými léky pro prakticky všechny diabetiky 2. typu. Kromě snížení glykémie a glykovaného hemoglobinu zde tyto léky přinášejí pokles tělesné hmotnosti, snížení sérových koncentrací lipidů, pokles krevního tlaku a velmi pravděpodobně i řadu dalších pozitivních účinků (diskutována a intenzivně zkoumána je možná kardio- a neuroprotektivita GLP-1 agonistů). Nutnost injekční aplikace je jistě určitou nevýhodou těchto léků, podle našich zkušeností však pacienti s tímto způsobem podávání nemají problém (oba přípravky jsou dodávány ve snadno ovladatelných předplněných perech).

Z patofyziologického hlediska i podle výsledků studií by se zdálo rozumné podávání GLP-1 agonistů již v časných fázích léčby DM 2. typu. Finanční omezení však bohužel takovýto přístup neumožňují. Podle stávajících indikačních omezení pro exenatid je tento lék indikován u neuspokojivě kompenzovaných diabetiků 2. typu na monoterapii, dvojkombinaci či trojkombinaci perorálních antidiabetik. Pro tzv. rozšířenou úhradu s malým doplatkem pro pacienta je nutný body mass index nad 35 kg/m2 a neuspokojivá kompenzace při léčbě trojkombinací perorálních antidiabetik. Pro běžnou úhradu (přináší však nutnost vyššího doplatku pro pacienta) je GLP-1 agonisty možné přidávat i do kombinace s jedním či dvěma perorálními antidiabetiky. U běžné úhrady nemusí být splněna podmínka body mass indexu nad 35 kg/m2.

Potenciálně jistě zajímavou možností, která však vzhledem k omezeným zkušenostem zatím není povolena, je kombinace GLP-1 agonistů s inzulinem. Tato kombinace by mohla být velmi prospěšná z důvodu komplementarity účinků obou přístupů. Podávání GLP-1 agonistů by navíc mohlo potlačit vzestup hmotnosti, k němuž při podávání inzulinu u diabetiků velmi často dochází.
Inkretinová léčba diabetu a především pak podávání GLP-1 agonistů je nepochybně nejvýznamnější změnou v léčbě DM 2. typu za posledních několik desítek let. Tyto léky mají kromě významného antidiabetického účinku a snížení tělesné hmotnosti i velký potenciál pro přímý ochranný vliv na beta-buňky pankreatu a přímé kardioprotektivní účinky, jak ukazují experimentální studie.

V současné době probíhá celá řada studií přímo zaměřených na ověření kardioprotektivních účinků inkretinové léčby u diabetiků. Věřme, že inkretinové léky naplní očekávání do nich vkládaná i pokud jde o snížení kardiovaskulárních komplikací u diabetiků 2. typu. Nepochybně by se pak potenciál těchto léků i naše možnosti úspěšné léčby DM 2. typu dále rozšířily, což by významně pomohlo nejen diabetologům, ale především našim pacientům.

Literatura je k dispozici u autora.

Zdroj: Medical Tribune