Inkretinová analoga a jaterní steatóza

SOUHRN

Inkretinová léčba, tedy podání antidiabetik ze skupiny inhibitorů dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) a inkretinových analog, je dnes běžnou součástí léčby diabetu 2. typu. Obě skupiny léků mají komplexní vliv na složky metabolického syndromu (hyperglykémii, hypertenzi, dyslipidémii a u inkretinových analog i na hmotnost). Proto nepřekvapuje, že podání těchto léků má pozitivní vliv na jaterní steatózu. Nedávná studie s podáním liraglutidu nediabetičkám se syndromem polycystických ovarií ukázala, že tato léčba může významně snižovat i markery jaterní fibroprodukce, a tak snižovat progresi steatózy do fibrózy. Tyto výsledky naznačují, že by inkretinová léčba mohla být již dnes více využívána u diabetiků s jaterní steatózou a metabolickým syndromem a v budoucnu pravděpodobně i u nediabetiků s jaterní steatózou.

Klíčová slova: glucagon-like peptide 1 / inkretinová analoga / nealkoholická steatohepatitida / jaterní steatóza / liraglutid / fibroprodukce / diabetes / syndrom polycystických ovarií

SUMMARY

Incretin-based treatment, i.e. use of antidiabetics belonging to the group of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors (DPP-4) and incretin analogues, has its firm place in the therapy of type 2 diabetes nowadays. Both of the above mentioned medication groups exert a complex influence on different components of metabolic syndrome (hyperglycemia, hypertension, dyslipidemia, and – in case of incretin analogues – on the weight, too). It is therefore not surprising that use of these agents has a positive effect on liver steatosis. As shown in a recent study in which non-diabetic female patients suffering from polycystic ovary syndrome were treated with liraglutide, this therapy can lead to significant decrease of liver fibrosis markers, thus slowing the progression of steatosis to fibrosis. These results suggest that incretin-based treatment could be used more often in diabetics suffering from liver steatosis and metabolic syndrome and that in future it could likely be given even to non-diabetics with liver steatosis.

Key words: glucagon-like peptide 1 / incretin analogues / non-alcoholic steatohepatitis / liver steatosis / liraglutide / development of fibrosis / diabetes / polycystic ovary syndrome

ÚVOD

Jaterní steatóza je dnes považována za složku metabolického syndromu (podrobně v cit. 1). Typicky provází například obezitu, diabetes 2. typu, syndrom polycystických ovarií, dyslipidémii, metabolický syndrom a častá je i u hypertoniků. Zejména u diabetiků 2. typu nejde o onemocnění nezávažné a může přecházet i do tzv. nealkoholické steatohepatitidy, fibrózy a cirhózy. Patogeneticky se v kumulaci jaterního tuku uplatňuje řada dalších faktorů – např. inzulinová rezistence, fyzická inaktivita.

NOVĚJŠÍ PATOGENETICKÉ FAKTORY JATERNÍ STEATÓZY

Jaterní steatóza je jedním z příkladů tzv. orgánové obezity nazývané také syndrom ektopického ukládání tuku.¹ Steatóza jater a dalších orgánů je pravděpodobně především vyvolána neschopností tukové tkáně absorbovat další tuk. Ten pak nejenom mechanicky, ale zejména funkčně ovlivňuje další orgány. Tukové buňky nejenom systémově vylučují adipokininy, ale i lokálně ovlivňují buňky orgánů a také přítomné elementy krevního původu. Vztahy k jaterní kumulaci tuku a přechodu do steatohepatitidy má i střevní flóra jedince postiženého steatózou jater.¹ Jedním z možných nových léčebných principů metabolického syndromu je využití tzv. fibroblastového růstového faktoru 21 (FGF-21). Je považován za důležitý regulátor metabolismu. ^2,3 Injekce FGF-21 „ob/ob“ myším zvyšuje počet glukózových transportérů GLUT-1 v tukové tkáni, a tím stimuluje vychytávání glukózy v adipocytech a zvyšuje citlivost na inzulin v tukové tkáni. Podání FGF-21 myším s diabetem vede ke snížení glykémie a koncentrací triglyceridů. Léčba zvířat prostřednictvím FGF-21 cestou zvýšení oxidačního metabolismu v hnědé tukové tkáni zvyšuje energetický výdej, utilizaci tuku a exkreci lipidů. Mnoho firem se pokoušelo vyrobit rekombinantní FGF-21 jako lék, ale biologický poločas byl tak krátký (několikahodinový), že se tato léčba ukázala v praxi jako nepoužitelná. Zkoušeny jsou protilátky proti receptoru pro fibroblastový růstový faktor (FGFR), které napodobují metabolický účinek FGF-21. Injekce myším s obezitou a diabetem indukovala pokles glykémie trvající 30 dní, současně 10% úbytek hmotnosti spolu se zlepšením inzulinové rezistence, koncentrací lipidů a zvláště jaterní steatózy. To je jeden z principů, jak by mohla tzv. biologická léčba proniknout do léčby diabetu a jeho komplikací.

Je zajímavé, že působení fyzické aktivity na redukci jaterního tuku není tak jednoznačné. Fyzická aktivita může snížit obsah tuku ve svalu, srdečním svalu i v podkoží, ale v játrech intrahepatocelulární tuk spíše stoupá.⁴

LÉKY GLP-1 A JATERNÍ STEATÓZA

Schopnost redukovat obsah tuku v játrech má například orlistat a další antiobezitika. Z antidiabetik pak například inzulinové senzitizéry a metformin. Kvantum jaterního tuku lze přitom posuzovat např. sonograficky a aktivitu steatózy i dle běžných jaterních testů. Nově existují i markery fibroprodukce. Procollagen type 3 amino-terminal peptide (PIIINP) je dnes považován za dobrý marker přechodu steatózy do fibrózy. ⁵ Klíčová role glucagon-like peptidu 1 (GLP-1) v metabolismu jaterních buněk byla nedávno podrobně popsána v přehledovém článku v časopise Vnitřní lékařství. ⁶ GLP-1 stimuluje tvorbu glykogenu a snižuje novotvorbu glukózy v játrech – působí tak podobně jako inzulin. Dále zesiluje oxidaci a inhibuje de novo lipogenezi. Výsledky napovídají, že léčiva ovlivňující inkretinový systém by v budoucnu mohla být využita v léčbě jaterní steatózy a v prevenci rozvoje jejích komplikací. Podle očekávání tak byl popsán léčebný účinek na jaterní steatózu například u vildagliptinu a sitagliptinu a obecně je dipeptidáza-4 považována za důležitou v patogenezi steatózy.^7–9

INKRETINOVÁ ANALOGA A JATERNÍ STEATÓZA

Ještě větší vliv na jaterní steatózu mají pravděpodobně inkretinová analoga. Určitý účinek na jaterní steatózu byl popsán již u exenatidu.¹⁰ Recentně byl v této indikaci zkoumán spíše liraglutid. ⁴ Studie provedená u žen se syndromem polycystických ovarií bez diabetu i u zdravých kontrol ukázala vliv liraglutidu na hmotnost, dyslipidémii, krevní tlak a recentně byly zkoumány právě markery fibroprodukce (tab. 1). Při léčbě liraglutidem je velmi významně snižován PIIINP. Signifikantně dále klesá hmotnost, BMI a řada dalších parametrů (tab. 1).

ZÁVĚR

Již starší práce s podáním tzv. inhibitorů DPP-4 ukazovaly, že inkretinová léčba významně ovlivňuje jaterní steatózu. Ještě významnější se dnes zdá využití inkretinových analog. Zejména práce s podáním liraglutidu ukazují, že dochází k významnému ovlivnění metabolických ukazatelů a zejména snižují PIIINP, který je považován za marker fibroprodukce. Jak ukázaly studie s liraglutidem, inkretinová analoga mohou přinášet významný užitek nejen diabetikům s metabolickým syndromem, ale i nediabetikům s metabolickým syndromem a významně mohou snížit právě ukazatele fibroprodukce.

LITERATURA

1. Svačina Š. Obezitologie a teorie metabolického syndromu. Praha: Triton, 2003.

2. Korbonitis M (ed.). Obesity and metabolism. Basel: Karger, 2008.

3. Wu AL, Kolumam G, Stawicki S, et al. Amelioration of type 2 diabetes by antibody-mediated activation of fibroblast growth factor receptor 1. Sci Transl Med 2011;3(113):113ra126.

4. Bucher J, Krüsi M, Zueger T, et al. The effect of a single 2 h bout of aerobic exercise on ectopic lipids in skeletal muscle, liver and the myocardium. Diabetologia 2014;57:1001–1005.

5. Kahal H, Abouda G, Rigby AS, et al. Glucagon-like peptide-1 analogue, liraglutide, improves liver fibrosis markers in obese women with polycystic ovary syndrome and nonalcoholic fatty liver disease. Clinical Endocrinology 2013 Nov 21. doi: 10.1111/cen.12369. [Epub ahead of print]

6. Fontana J, Červinkova Z, Anděl M. Účinky GLP-1 (glucagon- like peptide 1) na játra. Vnitř Lék 2013;59:551–558.

7. Fukuhara T, Hyogo H, Ochi H, et al. Efficacy and safety of sitagliptin for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease with type 2 diabetes mellitus. Hepatogastroenterology 2014;61:323–328.

8. Mookkan J, De S, Shetty P, et al. Combination of vildagliptin and rosiglitazone ameliorates nonalcoholic fatty liver disease in C57BL/6 mice. Indian J Pharmacol 2014;46:46–50.

9. Itou M1, Kawaguchi T, Taniguchi E, Sata M. Dipeptidyl peptidase- 4: a key player in chronic liver disease. World J Gastroenterol 2013;19:2298–2306.

10. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin 2008;24:275–286.

Zdroj: Medicína po promoci