Inhibitory tyrosinkináz – co dále? Zabránění angiogenezi!

Tyto malé molekuly umějí ovlivnit mnoho patologických dějů, které směřují do nitra nádorové buňky. První v klinické praxi byl pravděpodobně imatinib (Glivec) pro léčbu chronické myeloidní leukémie a akutní lymfoidní leukémie s pozitivitou filadelfského chromozomu; imatinib účinkuje přes blokádu enzymu BCR‑Abl. Další inhibitory tyrosinkináz blokují signální dráhu, která začíná na receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), a dráhy dalších členů tzv. ErbB rodiny, včetně HER2. Jedním z nejnovějších inhibitorů tyrosinkináz, který získal pozitivní vyjádření Výboru pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury (CHMP EMA), je nintedanib. Jde o inhibitor angiogeneze. Na ESMO 2014 se představil v hlavní roli klinických studií LUME‑Lung 1 a 2.

Nintedanib je trojnásobný inhibitor angiokináz: receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR), receptoru pro destičkový růstový faktor (PDGFR) a receptoru pro fibroblastový růstový faktor (FGFR). Tím umožňuje zabránit neoangiogenezi v nádorových masách a rozrušuje integritu nádorové tkáně, znemožňuje růst a šíření nádorových buněk, dokonce ale rozrušuje stávající mikrocirkulaci nádoru. V preklinických studiích nintedanib prokázal zábranu růstu nádoru, v klinických studiích je zkoumán u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), renálního a ovariálního karcinomu, dále u hepatocelulárního karcinomu, mezoteliomu a kolorektálního karcinomu.

CHMP souhlasí s LUME‑Lung 1

Výbor pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury vydal pozitivní stanovisko ohledně nintedanibu (Vargatef), v němž se říká, že nintedanib v kombinaci s docetaxelem prodlužuje celkovou dobu přežití (OS) o více než jeden rok u pacientů s pokročilým adenokarcinomem plic po selhání chemoterapie první linie. Nintedanib je po několika desetiletích prvním lékem, který prokazuje u místně pokročilého, metastatického nebo rekurentního adenokarcinomu plic takovéto výsledky. K rozhodnutí Výboru pro humánní léčivé přípravky přispěly výsledky studie LUME‑Lung 1, která prokázala prodloužení mediánu OS z 10,3 měsíce u samotného docetaxelu na 12,6 měsíce u režimu docetaxel + nintedanib (p = 0,0359; HR = 0,83).(1) Součástí studie bylo i hodnocení kvality života, která byla u pacientů užívajících nintedanib vyšší.

V kritériu progrese choroby předčila skupina s nintedanibem + docetaxelem soubor na samotném docetaxelu o 0,7 měsíce (3,4 vs. 2,7 měsíce) u všech nemocných bez ohledu na histologický typ nádoru (HR = 0,79; 95 % CI 0,68–0,92; p = 0,0019).(1)

Nintedanib zvýšil šanci na přežití doby delší než dva roky o čtvrtinu (po léčbě první linie) v porovnání se samotným docetaxelem: na režimu docetaxel + nintedanib žilo déle než dva roky 25,7 %, v režimu se samotným docetaxelem 19,1 %.(1)

Studie LUME‑Lung 1 je studie fáze III (randomizovaná a dvojitě zaslepená), která hodnotila nintedanib u 1 314 nemocných v 211 centrech 27 zemí v Evropě, Asii a jižní Africe. Do studie byli zahrnuti pacienti s NSCLC všech histologických typů, zatím bez ověření přítomnosti známých mutací. Analýza molekulárních charakteristik je však plánována.

Nejčastějším nežádoucím účinkem nintedanibu v LUME‑Lung 1 byly gastrointestinální příznaky a zvýšení jaterních testů. Předčasné ukončení léčby bylo v obou ramenech takřka stejné (22,7 % vs. 21,7 %).

Studie LUME‑Lung 2 je randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, která ověřovala účinnost nintedanibu s pemetrexedem oproti pemetrexedu samotnému (pemetrexed + placebo) u pacientů s pokročilým nebo rekurentním nedlaždicobuněčným NSCLC po selhání terapie první linie.(2,3) Studie probíhala v Asii, Severní a Jižní Americe a Evropě a čítala 713 pacientů. Primárním cílem byl PFS (podle kritérií RECIST, verze 1.0, na základě hodnocení nezávislou komisí). Sekundárními cíli byly OS, zmenšení nádoru, bezpečnost a snášenlivost. Přestože byla studie LUME‑Lung 2 na základě interim analýzy předčasně ukončena, primárního cíle bylo dosaženo. Režim nintedanib + pemetrexed prodloužil PFS na 4,4 měsíce vs. 3,6 měsíce na samotném pemetrexedu. Studie však nebyla ukončena z bezpečnostních důvodů, výskyt nežádoucích účinků byl předvídatelný a nebyl vysoký. Nežádoucí účinky měly stejnou četnost v obou ramenech studie a byly stejné jako ve studii LUME‑Lux 1.

Zdroj:

1. Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non‑small cell lung cancer (LUME‑Lung 1): a phase 3, double‑blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(2):143–155.

2. Lume Lung 2: BIBF 1120 Plus Pemetrexed Compared to Placebo Plus Pemetrexed in 2nd Line Nonsquamous NSCLC [online]. Zdroj: http://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT00806819

3. Hanna N. LUME‑Lung 2: A multicentre, randomized, double‑blind, Phase III study of nintedanib plus pemetrexed vs. placebo plus pemetrexed in patients with advanced non‑squamous non‑small cell lung cancer (NSCLC) after failure of first‑line chemotherapy. (Abstract #8034) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 2, 2013

Zdroj: Medical Tribune