Inhibitory SGLT‑2 u srdečního selhání: Není nač čekat

Málokdy jsou nové guidelines očekávány s takovým zájmem, jako je tomu u doporučených postupů pro management srdečního selhání Evropské kardiologické společnosti (ESC). Ty sice budou oficiálně představeny až na výročním kongresu ESC, příležitost k diskusi nad nimi ale nabídl již červnový evropský kongres o srdečním selhání Heart Failure 2021. Už nyní je jasné, že tento dokument přináší některé zásadní změny, mezi nimi je pevné ukotvení inhibitorů SGLT‑2 (gliflozinů) v terapeutického algoritmu.

Součástí programu kongresu Heart Failure 2021 bylo i satelitní sympozium podpořené společností AstraZeneca, které se soustředilo především na potenciál léčby glifloziny v optimalizaci terapie srdečního selhání. Prvním mluvčím zde byl prof. Gregg Fonarow (University of California, Los Angeles, USA). Ten svou přednášku koncipoval jako průvodce zahájením farmakoterapie podle medicíny založené na důkazech.

Zrekapituloval, že pro srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí je v současnosti k dispozici pět lékových skupin s důkazy, že prognózu nemocných zlepšují. Jsou to:

• inhibitory ACE/blokátory receptoru pro angiotensin II (sartany),
• betablokátory,
• antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA),
• duální inhibitory receptoru AT1 a neprilysinu – ARNI (při jejich využití se již nepodávají inhibitory ACE či sartany),
• inhibitory SGLT‑2.

Tyto terapeutické modality snižují relativní riziko mortality i hospitalizací, i když se v počtu pacientů, které je třeba léčit k dosažení příslušné redukce rizika (number needed to treat), liší. Prof. Fonarow zdůraznil, že je důležité se snažit terapeuticky postihnout všechny klíčové patologické mechanismy rozvoje srdečního selhání a zahájit léčbu co nejdříve, aby mohlo dojít optimálně k reverzní remodelaci levé srdeční komory a zabránilo se další dekompenzaci pacienta.

Glifloziny snižují riziko srdečního selhání

Pokud jde o přínos inhibitorů SGLT‑2, existuje řada velkých studií s kardiovaskulárními primárními cílovými parametry (EMPA‑REG OUTCOME s empagliflozinem, CANVAS s canagliflozinem, DECLARE‑TIMI s dapagliflozinem), které prokázaly, že inhibitory SGLT‑2 významně snižují riziko srdečního selhání u pacientů s diabetem 2. typu. „Výsledky těchto studií nelze přímo srovnávat už jen kvůli rozdílnému kardiovaskulárnímu riziku jednotlivých souborů, jsou ale velmi konzistentní.“

Poté už následovaly velké studie, jejichž design se přímo zaměřil na hodnocení potenciálu gliflozinů v léčbě srdečního selhání, a to i u nediabetiků. První z nich byla studie DAPA‑HF (Mc Murray et al., NEJM 2019). Do této randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III s dapagliflozinem bylo zařazeno 4 744 pacientů se srdečním selháním, ejekční frakcí levé komory ≤ 40 procent, s diabetem 2. typu i bez něj. Dapagliflozin (10 mg) zde byl spolu se standardní léčbou srovnáván s placebem, doplněným rovněž standardní terapií. Doba sledování činila 18,2 měsíce (medián). Složený primární cílový ukazatel zahrnoval úmrtí z kardiovaskulární příčiny, hospitalizace pro srdeční selhání a nutnost urgentní návštěvy lékaře pro srdeční selhání (progrese selhání). Studie prokázala významný pokles tohoto primárního ukazatele bez ohledu na status diabetu (HR u diabetiků 0,75, HR u nediabetiků 0,73). Efekt inhibice SGLT‑2 se projevil bez ohledu na věkovou skupinu, pohlaví či region (Asie, Evropa, Severní i Jižní Amerika) a též bez závislosti na tom, jaká byla předchozí a konkomitantní léčba (diuretika, MRA, digoxin, ARNI, ivabradin) a tíže onemocnění podle vstupní hodnoty KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire).

Prospěšnost inhibitorů SGLT‑2 u srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí, opět bez ohledu na to, zda šlo o nemocné s diabetem 2. typu, nebo bez něj, dále zvýraznily metaanalýzy studií EMPEROR‑Reduced a DAPA‑HF.

Profesor Fonarow se zamyslel nad otázkou, jaké vlastnosti by měl mít ideální lék pro pacienty se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí:

• jedna tableta denně, jedna dávka bez nutnosti titrace,
• významné prodloužení přežití a prevence nutných hospitalizací,
• podstatné zlepšení kvality života a funkčního stavu,
• rychlé dosažení zlepšení stavu (během několika dnů až týdnů po zahájení léčby),
• velmi dobrá tolerance a bezpečnost léčby,
• bez poklesu krevního tlaku nebo pokles jen zcela minimální,
• bez nežádoucích účinků na ledviny, naopak ochrana jejich funkce a prevence nutnosti dialýzy,
• zlepšení tolerance ostatních léků užívaných v terapii srdečního selhání,
• dobrá dostupnost.

„Lze říci, že inhibitory SGLT‑2 všechny tyto charakteristiky splňují,“ uvedl prof. Fonarow a zdůraznil důležitost včasného zahájení léčby glifloziny. Studie DAPA‑HF a EMPEROR‑Reduced ukázaly statisticky významný a klinicky relevantní prospěch pacientů z inhibice SGLT‑2 již během prvního měsíce po zahájení léčby – naopak při opožděném zahájení terapie bylo dvojnásobné riziko zhoršení zdravotního stavu, hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z KV příčiny.

Plnou dávku medikace co nejdříve

I proto se v managementu srdečního selhání stále více hovoří o GDMT (guidelines directed medical therapy – doporučeními řízená medikamentózní terapie). V tomto případě by mělo jít o simultánní nebo rychlou sekvenční strategii směřující k plným tolerovaným dávkám všech doporučených lékových skupin ARNI, betablokátorů, MRA a inhibitorů SGLT‑2. „Terapie založená na důsledném využití těchto čtyř lékových skupin může snížit riziko úmrtí v horizontu dvou let o 73 procent. Situaci nám usnadňuje fakt, že tyto léky jsou dohromady velmi dobře tolerovány.“ Do popředí se se tak dostává otázka, jak se k plné dávce doporučené medikace co nejdříve dostat. Prof. Fonarow s kolegy publikoval algoritmus, podle kterého se léčba zahajuje nízkou dávkou všech léků, u inhibitorů SGLT‑2 lze podat hned dávku cílovou a dále ji neměnit. Up‑titrace betablokátorů se podle tohoto schématu zahajuje v druhém týdnu, up‑titrace ARNI a MRA v třetím týdnu. U hospitalizovaných nemocných by mělo dojít k nasazení terapie ještě před propuštěním z nemocnice.

Prospěch ze simultánní/rychlé iniciace ARNI, betablokátorů, MRA a inhibitorů SGLT‑2 u pacientů se srdečním selháním s nízkou ejekční frakcí je podle prof. Fonarowa komplexní – zahrnuje rychlé zlepšení celkového zdravotního stavu nemocného (během 1 až 8 týdnů), rychlý pokles počtu hospitalizací pro srdeční selhání (během 2 až 4 týdnů), rychlý pokles mortality (během 2 až 4 týdnů), rychlé zlepšení ejekční frakce levé srdeční komory (během 12 týdnů) či rychlý pokles nutných rehospitalizací pro srdeční selhání (během 2 až 4 týdnů). „Navíc takový postup podporuje lepší adherenci k léčbě na straně pacientů a brání terapeutické inercii na straně lékařů,“ uvedl prof. Fonarow.

V této souvislosti zmínil komparativní analýzu publikovanou loni v časopise Lancet (Vaduganathan et al., Lancet 2020). Ta porovnávala na základě dat ze studií EMPHASIS‑HF (n = 2 737), PARADIGM‑HF (n = 8 399) a DAPA‑HF (n = 4 744) konvenční strategii s využitím betablokátorů a inhibitorů ACE s výsledky dosahovanými s plným zapojením všech čtyř zmíněných lékových skupin (betablokátorů, ARNI, MRA a inhibitorů SGLT‑2) u pacientů se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí. Zaměřila se na kvantifikaci klíčových kardiovaskulárních ukazatelů, jako je úmrtí z KV příčiny, hospitalizace pro srdeční selhání nebo mortalita z jakékoli příčiny. Ukázala, že ve srovnání s inhibitory ACE/ARB a betablokátory měla komplexní farmakoterapie jednoznačně pozitivnější dopad (hazard ratio pro úmrtí z KV příčiny/hospitalizace pro srdeční selhání 0,38, pro úmrtí z KV příčiny 0,50, pro hospitalizace pro srdeční selhání 0,32 a pro mortalitu ze všech příčin 0,53). „Prodloužení života díky důsledné moderní farmakoterapii podle této analýzy činí 6,3 roku,“ řekl prof. Fonarow.

Glifloziny a bezpečnost léčby

Druhého sdělení se na sympoziu ujala prof. Carolyn Lamová (Lékařská fakulta Duke‑National University, Singapur). Ta se ve svém sdělení zaměřila především na bezpečnost léčby glifloziny.

Mimo jiné zodpověděla čtyři důležité otázky, které dříve rezonovaly odbornou veřejností, u nichž ale nyní data ze studií poskytují klinikům jistotu:

• Způsobují inhibitory SGLT‑2 u pacientů se srdečním selháním hypoglykémii?

„Nezpůsobují. Ve studii DAPA‑HF byla závažná hypoglykémie dokumentována u čtyř nemocných z 2 368 pacientů léčených dapagliflozinem, v placebové větvi byl výskyt této komplikace zcela totožný. Při podávání dapagliflozinu u nemocných bez diabetu nebyl zaznamenám nějaký podstatný vliv ani na koncentraci glukózy v krvi, ani na glykovaný hemoglobin. K podobnému závěru dospěly i velké studie s empagliflozinem,“ uvedla prof. Lamová.

• Vede inhibice SGLT‑2 u pacientů se srdečním selháním k zhoršení renálních funkcí?

„Nevede. I u nemocných se srdečním selháním ale musíme počítat s iniciálním poklesem glomerulární filtrace, která se během měsíce stabilizuje. V dlouhodobém horizontu mají glifloziny potvrzen nefroprotektivní účinek. To jsme viděli i ve studii DAPA‑HF, a to jak u diabetiků, tak u nemocných bez diabetu.“

• Způsobují inhibitory SGLT‑2 hyponatrémii nebo hyperkalémii?

„Elektrolytová dysbalance je častou komplikací léčby prakticky všemi diuretiky, ale glifloziny jsou v tomto směru výjimkou.“

• Lze podávat inhibitory SGLT‑2 spolu s diuretiky? V jakých dávkách?

„Výsledky nejen studie DAPA‑HF prokázaly bezpečnost a účinnost inhibice SGLT‑2 bez ohledu na podávání diuretik a jejich dávku. Dávka kličkových diuretik v čase mírně stoupala, na konci sledování byla ale nižší při podávání dapagliflozinu než při užívání placeba.“

I u inhibitorů SGLT‑2 je podle prof. Lamové nutné uvažovat o bezpečnosti léčby v kontextu závažnosti a frekvence jednotlivých nežádoucích účinků. „U gliflozinů jsou časté genitální infekce, ty jsou však zpravidla mírné, případně středně závažné a dobře zvládnutelné. Nemocný by o tomto riziku měl vědět, aby včas reagoval na první projevy infekce. Tato komplikace se týká diabetiků i pacientů bez diabetu.“

Mezi méně častými nežádoucími účinky prof. Lamová zmínila osmotickou diurézu, hypovolémii či mírný vzestup koncentrace LDL cholesterolu. „Velmi vzácná je diabetická ketoacidóza. Ve větvi se studijní látkou ve studii DAPA‑HF se vyskytla u tří nemocných. I když jde o raritní záležitost, měli bychom být opatrní. Proto se doporučuje přerušit léčbu inhibitorem SGLT‑2 při větších chirurgických výkonech, zvláště pak při bariatrických zákrocích. V tomto směru jsou rizikoví i pacienti s nárazovým (binge) příjmem alkoholu,“ upozornila prof. Lamová.

V závěru svého sdělení prof. Lamová shrnula některé podstatné body: „Léčba inhibitory SGLT‑2 je zatím indikována u pacientů se srdečním selháním s EF ≤ 40 % a s diabetem 2. typu či bez něj. Tato léčba je namístě i u pacientů s diabetem 2. typu se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí. Naopak nutno je vyloučit nemocné s diabetem 1. typu a s GFR < 20 ml/min/1,67 m2, a to do doby, než budou získána další data. Dávkování těchto léků je jednoduché, bez potřeby titrace, např. dapagliflozin se zpravidla podává v dávce 10 mg jedenkrát denně. Při nasazení gliflozinů není zapotřebí úpravy dávkování ostatních antidiabetik či diuretik, možná je jen následná úprava dávkování. Při této léčbě si vystačíme se standardním monitorováním. Nemocné bychom měli informovat o zvýšeném riziku genitálních infekcí. Dočasné vysazení léčby inhibitory SGLT‑2 je nutné jen při zvýšeném riziku diabetické ketoacidózy.“

Zdroj: MT