Inhibitory PCSK9 mění paradigma léčby hyperlipidémií

Jak nízko je při snižování cholesterolu dost nízko? Tato základní otázka kardiologie je nyní znovu otevřená – a odpovědi na ni jsou jiné než před několika málo lety. Je to dáno především nástupem nové lékové skupiny PCSK9 inhibitorů. Tyto léky již prokázaly, že snižují koncentraci LDL cholesterolu na hodnoty statiny prakticky nedosažitelné – navíc s minimem nežádoucích účinků. Právě nyní vstupují na trh, evropské regulační orgány už schválily první z nich – evolocumab. O tom, co to pro lékaře a pacienty znamená, se pochopitelně hovořilo i na výročním kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) v Londýně.

Tematika PCSK9 inhibitorů již po několik let dominuje kardiologickým kongresům. Po informacích o mechanismu účinku těchto léků následovala první mimořádně přesvědčivá data o jejich účinnosti. Nyní se tento zájem transformuje do praktičtějších otázek, jak je používat v běžné klinické praxi – první z PCSK9 inhibitorů, evolocumab, již získal souhlasné stanovisko Evropské lékové agentury, podobně vstřícný je i americký regulační úřad FDA.

„Paradigma managementu zvýšené koncentrace LDL cholesterolu čeká s příchodem monoklonálních protilátek proti PCSK9 obrovská změna,“ řekl prof. Dr. Eric Stroes z univerzity v nizozemském Amsterdamu na jednom ze sympozií, která proběhla v rámci letošního kongresu ESC. Tuto část programu podpořila společnost Amgen.

Evolocumab je v tuto chvíli indikován pro nemocné s primární hypercholesterolémií (non‑familiární a heterozygotní familiární formou) a smíšenou dyslipidémií, kteří nebyli schopni dosáhnout cílové koncentrace LDL cholesterolu při maximální tolerované dávce statinu. Další skupinu tvoří pacienti, kteří statiny netolerují nebo u kterých je statinová terapie kontraindikována. Navíc je evolocumab schválen i pro nemocné starší dvanácti let s homozygotní formou familiární hypercholesterolémie – těch je však velmi málo. Jejich léčba vyžaduje dispenzarizaci ve specializovaném centru, často s využitím lipoproteinové aferézy.

Na počátku vývoje moderních molekul redukujících koncentraci LDL cholesterolu (LDL‑C) bylo potvrzení souvislosti mezi výskytem genetických polymorfismů ovlivňujících množství LDL‑C v krvi a incidencí kardiovaskulárních příhod. Tato korelace je, například podle metaanalýzy z loňského roku uveřejněné v časopise Journal of the American College of Cardiology, velmi silná. Vyplývá z ní, že se stoupající hodnotou LDL‑C stoupá kardiovaskulární riziko lineárně. Přitom ani extrémně nízké hodnoty LDL‑C nepředstavovaly pro pacienty zátěž a nebyly spojeny se zvýšeným rizikem komplikací včetně neurokognitivních. Jedním z důležitých stimulů tohoto výzkumu byl objev mutací, které způsobují up‑regulaci PCSK9. „Stěžejní článek o nich byl publikován teprve v roce 2003 v časopise Nature Genetics. Nositelé těchto mutací mají zvýšené riziko kardiovaskulárních i cerebrovaskulárních příhod. Na druhou stranu osoby, které mají geneticky podmíněně sníženou funkci PCSK9, vykazují nízké koncentrace LDL‑C v krvi a celoživotně nižší kardiovaskulární riziko. V tomto případě jde o velmi vzácnou genetickou odchylku – tzv. loss‑of‑function mutaci. Tento fenomén popsala například práce z roku 2006, uveřejněná v The New England Journal of Medicine,“ řekl na setkání prof. John Chapman z nemocnice Pitié‑Salpétrière v Paříži a dodal: „Od odhalení mutací zvyšujících aktivitu PCSK9 v roce 2003 přes první klinické testy o čtyři roky později až k letošnímu uvedení cílené molekuly na trh uplynula extrémně krátká doba. Jak naléhavá je v této oblasti potřeba dalších účinných látek, dokládá také fakt, že evolocumab byl schvalován ve zrychleném řízení.“

LDL cholesterol jako toxický produkt metabolismu

Bezpečnost extrémně nízkých hodnot LDL‑C ilustroval prof. Chapman na několika kasuistikách osob, které mají díky přirozenému genetickému polymorfismu nefunkční endogenní PCSK9. Šlo například o 32letou ženu z Dallasu, která má neměřitelné hodnoty PCSK9, její LDL‑C je 0,36 mmol/l, přitom je naprosto zdravá, normotenzní, s normálními fyziologickými funkcemi, včetně činnosti ledvin i jater. „Nabízí se tak, abychom se na LDL‑C dívali jako na toxický produkt metabolismu, u kterého platí, že čím nižší je jeho hodnota, tím pro pacienta lépe,“ zamyslel se prof. Chapman.

Zlatým standardem léčby dyslipidémií bylo dosud použití statinů, případně v kombinaci s ezetimibem. Řada pacientů je ale k takové terapii refrakterní, statiny netoleruje nebo nevykazuje dostatečnou compliance. Mezi vedlejší účinky statinů patří především svalové projevy, častá je také jaterní a nervová toxicita. Kromě toho jsou tyto látky spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje diabetu. Právě pro nemocné, kterým statiny nevyhovují, by podle prof. Chapmana mohl evolocumab představovat zajímavou terapeutickou možnost. „Užití evolocumabu u nemocných netolerujících statiny popsala randomizovaná studie GAUSS‑2, která zahrnula 307 osob. Těmto pacientům byl v druhé linii nasazen buď ezetimib, nebo právě evolocumab. Blokáda PCSK9 přinesla signifikantně výraznější snížení LDL‑C oproti ezetimibu, stejně jako vylepšení dalších parametrů lipidového metabolismu. Použití evolocumabu v populaci nemocných, kteří netolerovali alespoň dva různé statiny, přineslo snížení LDL‑C o 53 až 56 procent a cílové koncentrace pod 1,8 mmol/l dosáhlo 38 až 50 procent nemocných,“ sdělil.

Naděje pro nemocné s familiární hyperlipidémií

Významnou skupinu pacientů, kteří mohou z inhibice PCSK9 výrazně profitovat, tvoří nemocní s familiární hypercholesterolémií (FH) – nejčastějším vrozeným onemocněním metabolismu. U této choroby se uplatňuje autosomálně dominantní dědičnost. Jejím hlavním a mnohdy po dlouhou dobu jediným projevem je vysoká koncentrace sérového cholesterolu. Ta je doprovázena akcelerací aterosklerotických procesů, s odstupem tak dochází k předčasné manifestaci aterosklerózy. O potenciálu léčby inhibitory PCSK9 u nemocných FH v Londýně hovořil dr. Kees Hovingh z Akademického medicínského centra v Amsterdamu: „Familiární hypercholesterolémie představuje onemocnění, jehož průběh může být významně modifikován, pokud je včas odhaleno a správně léčeno. Přesto existují v jeho diagnostice a léčbě významné rezervy. Úspěšnost vyhledávání osob s FH se značně liší mezi jednotlivými evropskými státy. Základem je v tomto případě kaskádovitý screening.

Ten se opírá o vyšetřování příbuzných pacientů, u kterých se objevila kardiovaskulární příhoda ve velmi nízkém věku nebo mají nezvykle zvýšenou koncentraci LDL‑C. Pokud se nemocným s FH včas nasadí agresivní léčba a dodržují doporučení ohledně životního stylu, mohou vést kvalitní život s rizikem srovnatelným s běžnou populací. To platí i pro pacienty s tou nejrizikovější, homozygotní formou FH. Klíčové je i u nich snížení hodnoty LDL‑C pod 1,8 mmol/l. Vzhledem k dramaticky zvýšeným úvodním hodnotám a chybám v metabolické kaskádě se však tohoto cíle nedaří vždy dosáhnout. Právě pro takové pacienty představuje blokáda PCSK9 velmi dobrou variantu. Evolocumab je velmi úspěšný v redukci koncentrace LDL‑C, bez ohledu na typ kauzální mutace. Podle studie TESLA se ukázalo, že látka nefunguje jen asi u dvou procent nemocných s homozygotní FH. Tato terapie selhává u pacientů, kteří mají zcela porušenou funkci LDL receptoru a ani zabránění jeho degradaci pomocí evolocumabu tak nepřináší snížení koncentrace LDL‑C,“ popsal.

Právě randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená studie TESLA zahrnula dohromady 49 nemocných s homozygotní FH. Ti dostávali ke standardní léčbě buď evolocumab jednou měsíčně po dobu 12 týdnů, nebo placebo. „Po uplynutí follow‑up vykazovali nemocní s evolocumabem signifikantně nižší hodnoty jak LDL cholesterolu, tak apolipoproteinu B,“ řekl dr. Hovingh a dodal: „Vzhledem k projevům FH už v nízkém věku je do budoucna nutné získat tvrdá data pro použití evolocumabu v pediatrické populaci. V tuto chvíli máme k dispozici data od 14 adolescentů s homozygotní FH, kteří se zúčastnili klinických studií. Použití evolocumabu u tohoto limitovaného souboru nebylo odlišné od léčby dospělých s homozygotní FH jak z hlediska bezpečnosti, tak z hlediska účinnosti.“

O vysoce rizikových nemocných, kteří by mohli profitovat z moderní terapie snižující LDL cholesterol, hovořil také prof. Kausik Ray z Imperial College v Londýně. „Evolocumab by v tuto chvíli měl představovat jakousi alternativu pro nemocné, u kterých z jakéhokoli důvodu selhala standardní terapie. Vědecká evidence pro statiny jako léčbu první linie je velmi přesvědčivá, na druhou stranu jakákoli terapie dalších linií má podporu klinických dat významně slabší a otevírá se zde významný prostor pro inovaci. Tento fakt je třeba ještě více zohledňovat ve vysoce rizikové populaci, mezi kterou patří například diabetici nebo osoby po infarktu myokardu. U těchto nemocných by měla být cílová koncentrace LDL‑C nižší než u celkově zdravých pacientů a tomu musí odpovídat účinnost jejich farmakoterapie.“

Prof. Ray se zamyslel nad možností kombinačního režimu evolocumabu s dosud užívanou terapií využívající statiny a ezetimib. Právě vysoce rizikoví nemocní by mohli z takové intervence signifikantně profitovat. „Účinnost evolocumabu v kombinačním režimu se statiny byla popsána v multicentrické, dvojitě zaslepené klinické studii LAPLACE‑2. V ní bylo 1 896 nemocných randomizováno k evolocumabu s rosuvastatinem, atorvastatinem nebo simvastatinem nebo do kontrolních skupin. Ty dostávaly rosuvastatin nebo simvastatin doplněný placebem, případně placebo, atorvastatin a ezetimib. V rámci LAPLACE‑2 se ukázalo, že skupiny nemocných, které měly v terapeutickém režimu evolocumab, vykázaly po dvanáctitýdenním sledování signifikantně nižší koncentrace LDL‑C než pacienti v příslušných kontrolních skupinách. Kromě toho vykazovali nemocní užívající evolocumab nižší koncentrace dalších rizikových lipidových parametrů včetně triglyceridů, non‑HDL cholesterolu, VLDL cholesterolu a lipoproteinu A. Nemocní, kteří užívali kombinaci evolocumabu s rosuvastatinem nebo simvastatinem, měli navíc signifikantně vyšší koncentraci HDL cholesterolu než ti, kteří užívali pouze rosuvastatin/ simvastatin,“ vysvětlil prof. Ray a přidal pár slov také o další skupině nemocných, kterým by měla být věnována zvýšená pozornost: „Pacienty s heterozygotní FH se zabývala randomizovaná studie RUTHERFORD‑2, která zahrnula celkem 329 nemocných. Také zde přineslo dvanáctitýdenní přidání evolocumabu do medikace signifikantní vylepšení lipidového profilu včetně snížení LDL‑C. Prevalence heterozygotů pro FH je přitom v Evropě poměrně vysoká, mutace jedné alely spojené s metabolismem LDL‑C se vyskytuje asi u jedné z 250 osob,“ shrnul.

Evolocumab je nové farmakum, které čerstvě vstupuje na trh, a tím pádem existuje zvýšená debata o jeho bezpečnosti. „Podle dostupných zdrojů se jedná o látku s příznivým spektrem nežádoucích účinků a minimální toxicitou. Dosud nebyly v souvislosti s jejím užíváním pozorovány žádné neurokognitivní nežádoucí účinky a nebyl rovněž zaznamenán statistický rozdíl v riziku vzniku myalgie. Nejčastějšími vedlejšími účinky evolocumabu jsou potom komplikace v místě vpichu. Do budoucna přetrvává otázka, jestli bude evolocumab způsobovat rozvoj imunogenicity s následným omezením funkce této molekuly. Protilátky proti evolocumabu však nebyly dosud pozorovány,“ komentoval prof. Ray.

Evolocumab je dodáván v jednorázových předplněných injekčních perech Sureclick, připravených rovnou k subkutánnímu použití. Látku je možné aplikovat do podkoží stehna, břicha nebo horní části paže. Použití pera je velmi jednoduché a poučení nemocní si mohou evolocumab podávat sami nebo s dopomocí laické blízké osoby. Evolocumab se u většiny nemocných aplikuje jednou za dva týdny v dávce 140 mg.

Zdroj: Medical Tribune