Inhibitory ACE? Výborné, ale máme velké rezervy v jejich používání

„Od doby, kdy byla studie prezentována, jsme nikdy neviděli výsledky, které by byly lepší. Ale především, a to je možná daleko smutnější, jsme nebyli schopni překonat tyto výsledky v našich myslích,“ říká prof. Linhart. Do studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) byli zařazeni vysoce rizikoví pacienti, diabetici v primární prevenci nebo pacienti s vysokým stupněm aterosklerózy; současně byli léčeni přípravkem, který nepatřil mezi standardně indikované. Navzdory tomu studie vyšla překvapivě pozitivně. Prokázala pro pacienty naprosto zásadní výsledky, protože v ramiprilové větvi došlo ke snížení většiny rizik, včetně úmrtí z jakýchkoli příčin, přičemž riziko úmrtí z nekardiálních příčin zůstalo nezměněno.

Naprosto největšího benefitu dosáhli pacienti, kteří již prodělali nějaké kardiovaskulární onemocnění, nicméně studie ukázala, že z podávání ramiprilu profitují všechny zkoumané podskupiny probandů, včetně diabetiků i nediabetiků. Studie tehdy přinesla závěry, že vysoké dávky inhibitorů ACE, konkrétně ramiprilu 10 mg/den, přinášejí výrazné zlepšení prognózy pro pacienty s ICHS, a to i bez dysfunkce levé komory, a pro ostatní nemocné s projevy aterosklerózy, tj. s ICHDK anebo po prodělané CMP. Rovněž podávání ramiprilu v dávce 10 mg za den působí jako primární prevence u pacientů s diabetem a dalším alespoň jedním rizikovým faktorem, jako je hypertenze, hypercholesterolémie, nikotinismus a mikroalbuminurie.

Class effect: pozor na něj!

Fantastické výsledky studie HOPE mají ovšem jeden háček. „My máme často pocit, že co je prokázáno pro jeden lék dané skupiny, musí platit automaticky i pro další. A bohužel máme tendenci extrapolovat celkem bezuzdně a nebrat v úvahu data, jež máme k dispozici,“ varoval prof. Linhart. Data nejenom z registru kanadské provincie Ontario ukazují, že tomu tak není. V registru, do něhož bylo zařazeno 18 453 nemocných nad 65 let s akutním infarktem myokardu, investigátoři zjistili, že pouze 7 512 pacientů si vyzvedlo recept na inhibitor ACE do jednoho měsíce od dimise a nezměnili léčbu po dobu jednoho roku. Při subanalýze jednotlivých inhibitorů ACE se zjistilo, že jednotlivé inhibitory ACE ovlivňují kumulativní riziko dosti odlišně s tím, že jednoznačně nejlepšího výsledku dosahuje právě ramipril následovaný perindoprilem, ostatní přípravky za nimi významně zaostávají (v době provedení analýzy nebyl v Kanadě používán trandolapril). „Z této studie jasně vyplývá, že class effect nemusí vždy platit,“ naznačuje prof. Linhart.

Velmi podobné závěry přinášejí data z registrů MITRA PLUS, která sledovala nemocné po prodělaném infarktu myokardu. I zde se, byť nepřímo, potvrdilo, že nelze zaměňovat jednotlivé přípravky a je nutné respektovat jejich indikační omezení (v indikaci sekundární prevence aterosklerózy jsou schváleny pouze dva přípravky, a to ramipril, perindopril). Z obou příkladů vyplývá, že inhibitory ACE jsou velmi účinné, pokud jsou použity ve správné indikaci, kterou tvoří prevence kardiovaskulárních příhod u nemocných v sekundární prevenci a u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem v prevenci primární. Dále přinášejí nepřímé důkazy pro vysokou efektivitu ramiprilu ve srovnání s některými jinými inhibitory ACE.

ICHDK – opomíjená a přitom závažná

Velmi často v léčbě opomíjenou skupinou nemocných jsou pacienti s ICHDK. Do studie HOPE bylo zařazeno 9 541 nemocných, z nichž 52 % prodělalo infarkt myokardu před vstupem do studie a 43 % mělo ICHDK. Při subanalýze populace studie HOPE se zjistilo, že subnormální index kotník/paže (Ankle Brachial Index – ABI), tedy menší než 0,9, mělo 3 099 nemocných. Z hlediska prognostického představuje klinicky manifestní ICHDK závažnou jednotku. Uvedená subanalýza studie HOPE ukázala, že největší pozitivní dopad léčby ramiprilem na prognózu nemocných je patrný u pacientů s klinicky manifestní i subklinickou ICHDK (ICHDK RR: 0,75, ICHDK bez symptomů s ABI ≤ 0,9 RR: 0,73 a ICHDK bez symptomů s normálním ABI RR: 0,83).

„Zapomínáme na to, že indikace inhibitorů ACE jsou v jakékoli sekundární prevenci, a to i subklinické aterosklerózy,“ upozorňuje prof. Linhart. „Je to škoda, protože počet pacientů, kteří by mohli profitovat z této léčby, je poměrně značný. Zapomněli jsme, odkud až kam sahají indikace ramiprilu, a přitom tito pacienti jsou poměrně častí v našich ambulancích.“ Indikací k podání inhibitorů ACE ve vysokých dávkách je jakákoli klinická i subklinická manifestace aterosklerózy, včetně sníženého poměru tlaků kotník/paže.

Nestačí snížit krevní tlak

„Pokud chceme ovlivnit orgánové změny, musíme brát v úvahu i jiné věci, než je výše krevního tlaku,“ demonstruje na příkladech prof. Linhart. Při extrapolaci na výsledky předešlých studií mělo dojít k daleko nižšímu snížení relativního rizika rozvoje CMP a infarktu myokardu v závislosti na poklesu systolického krevního tlaku (při poklesu o 10 až 15 mm Hg došlo v jiných studiích ke snížení rizika rozvoje CMP o 40 % a infarktu myokardu o 15 %, při poklesu o 3,3 mm Hg, který byl pozorován ve studii HOPE, by tak mělo být patrné snížení rizika CMP o 13 %, resp. o 5 % pro IM. Skutečně ale ve studii HOPE došlo celkově ke snížení relativního rizika rozvoje CMP o 32 % a IM o 21 %). Jedním z parametrů, jež byly použity ve studii, bylo zhodnocení tloušťky intimy a medie.

Studie SECURE, substudie HOPE (do níž bylo zařazeno 732 nemocných s ICHS, po centrální mozkové příhodě/tranzitorní ischemické atace, s ICHDK/diabetes mellitus a dalšími rizikovými faktory, z toho 34 % diabetiků, trvání 4,5 roku) prokázala, že teprve dávka 10 mg ramiprilu za den vedla ke zpomalení progrese aterosklerózy. Přitom snížení krevního tlaku bylo srovnatelné s dávkou 2,5 mg denně i 10 mg ramiprilu denně (2,5 mg ramiprilu/den vedlo ke snížení TK o 4,6/2,9 mm Hg a 10 mg/den ke snížení o 4,1/2,8 mm Hg). Na rozdíl od vlivu na krevní tlak je ale jasné, že 2,5 mg ramiprilu denně nestačí na zpomalení progrese aterosklerózy.

Inhibitory ACE a vliv na regresi levé komory

Dalším faktorem, jenž hovoří jednoznačně pro dávku 10 mg ramiprilu denně, je hodnocení indexu hmotnosti levé komory srdeční a ejekční frakce. Na konci studie HOPE bylo provedeno echokardiografické vyšetření u 446 nemocných. Změna indexu hmotnosti levé komory byla zaznamenána teprve ve větvi s 10 mg ramiprilu denně, v placebové větvi a u nemocných, kteří užívali 2,5 mg ramiprilu k ovlivnění nedošlo. Rovněž ejekční frakce byla příznivě ovlivněna, teprve 10 mg ramiprilu zastavilo její pokles.

Dopad regrese hypertrofie levé komory ve studii HOPE vyšel jako významný pro snížení relativního rizika kardiovaskulárního úmrtí. Při regresi hypertrofie levé komory se relativní riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin snížilo o 40 %, stejně tak byl zaznamenám 40% pokles rizika pro rozvoj srdečního selhání a o 39 % se snížila celková mortalita.

Dostatečně vysokou dávku a včas

Přestože ze studie vyplývá, že teprve vysoké dávky ramiprilu splňují požadavky na kardioprotektivitu a protektivitu jiných onemocnění způsobených aterosklerózou, situace v praxi tomu neodpovídá. „Pouze 18 % pacientů v České republice totiž skutečně dostává kardioprotektivní dávku inhibitoru ACE,“ uvedl ve své přednášce prof. Linhart. Platí, že za organoprotektivním působením ramiprilu v dávce 10 mg nestojí pouze jeho vliv na snížení krevního tlaku. Efektivního poklesu tlaku lze dosáhnout již menší dávkou, nicméně ta nemá tak příznivý dopad na progresi orgánových změn.

Velmi důležitým momentem v terapii pacienta je nasazení efektivní léčby včas. „Ztracený čas nelze nikdy dohonit,“ říká prof. Linhart. To se vztahuje jak na kardioprotektivní působení ramiprilu, tak např. i na oddálení rozvoje diabetes mellitus. Platí tedy, že významného preventivního účinku lze dosáhnout až vysokou dávkou ramiprilu (tedy 10 mg/den), která musí být ovšem nasazena včas, neboť odklad terapie vede ke ztrátě benefitu, jejž nelze pozdějším nasazením vykompenzovat. Po deseti letech představují výsledky studie HOPE pilíř použití inhibitorů ACE a zejména ramiprilu v prevenci kardiovaskulárních příhod a vysoce rizikových nemocných.

Klíčem k úspěchu je využití vysokých dávek inhibitorů ACE, nepřímé důkazy potvrzují vysokou účinnost ramiprilu, převažující řadu jiných inhibitorů ACE. Pro sekundární prevenci aterosklerózy mají z inhibitorů ACE indikaci schválenou pouze ramipril a perindopril. Léčba musí být zahájena brzy po stanovení vysokého rizika, neboť ztracený přínos způsobený odkladem léčby nelze již pozdější správně indikovanou terapií nahradit.

Zdroj: Medical Tribune