Inhibitor proteinu NS5A jako lék proti hepatitidě C
Virem hepatitidy C je v současnosti nakaženo na celém světě asi 200 milionů lidí. Stávající léčba založená na podávání interferonu a ribavirinu má řadu nežádoucích vedlejších účinků a její efektivita závisí na mnoha faktorech, jako je genotyp viru a dispozice pacienta. Významná část nemocných se navzdory intenzivní dlouhodobé léčbě neuzdraví. Dosavadní vývoj antivirotik proti viru hepatitidy C cílil přednostně na virové enzymy, jako je proteáza NS3-4A a polymeráza NS5B. Vzhledem k vysoké mutabilitě virového genomu vznikají rychle rezistentní kmeny, a řešení proto nabízí využití několika léků působících na rozličné virové cílové molekuly.
V pátrání po novém účinnějším léku proti hepatitidě C zaznamenal velký úspěch tým vědců z farmaceutické společnosti Bristol-Myers Squibb. Na stránkách prestižního vědeckého týdeníku Nature představili výsledky první fáze testů přípravku označovaného firemním kódem BMS-790052. Při jeho vývoji se biochemici soustředili na molekuly, které jsou s to potlačit replikaci viru hepatitidy C v podmínkách in vitro, ale přitom nepůsobí na běžné cílové molekuly, jako je proteáza NS3-4A, polymeráza NS5B nebo helikáza NS3. Původně narazili na molekulu s poměrně slabým účinkem. Náhodou se však podařilo zjistit, že dimer této molekuly má podstatně razantnější účinek.
Další optimalizací molekuly byl získán přípravek BMS-790052. Jde zcela jistě o nejsilnější inhibitor replikace viru hepatitidy C, jaký se zatím podařilo ve farmaceutických laboratořích vyvinout. K jeho přednostem patří fakt, že inhibuje všechny kmeny viru hepatitidy C bez ohledu na jejich genotyp. Působí na virovou bílkovinu NS5A, na niž stávající léky neúčinkují.
Virový enzym NS5A se podílí na replikaci virové RNA a významnou roli sehrává i při kompletaci nových virových částic v infikované buňce. Pro plnění těchto úloh musí být NS5A fosforylován na specifických aminokyselinách. Detaily jeho funkce však zůstávají nejasné. NS5A v buňce dimerizuje a následně zřejmě vytváří delší oligomery, které snad usměrňují pohyb prekursorů RNA. BMS-790052 je zřejmě schopen nabourat oligomery proteinu NS5A.
Výsledky prvních klinických testů molekuly BMS-790052 vyzněly povzbudivě.
Dobrovolníkům chronicky infikovaným virem hepatitidy C byla orálně podána jedna dávka léku. Pacienti BMS-790052 dobře snášeli a netrpěli vážnějšími vedlejšími účinky. I za 24 hodin po požití přetrvává lék v krvi v dostatečně vysokých koncentracích a za tuto dobu srazí titr virů v pacientově krevním oběhu na dvoutisícinu původních hodnot. Titr viru zůstává na těchto nízkých hodnotách ještě týden po podání BSM-790052. V současnosti probíhají zkoušky, při nichž užívají pacienti se žloutenkou typu C lék BMS-790052 po delší dobu. Výsledky těchto testů zatím nejsou známy, ale jsou očekávány s velkým napětím.
Zdroj: Medical Tribune