Inhibice PD‑L1 postupuje v monoterapii i v kombinaci
Nástup imunoterapie je největší změnou, ke které v poslední dekádě v onkologii došlo. Ačkoli je tento pokrok založen na sofistikovaném základním výzkumu a obrovském množství dat z klinických studií, otevřených otázek přibývá rychleji než odpovědí. Onkologové se zde nemohou spoléhat na to, co se naučili o chemoterapii, ani na to, co znají o cílené léčbě. Tyto nové léky necílí přímo na nádor, ale na složitou interakci mezi nádorem a imunitním systémem, a to s sebou přináší celou řadu specifik. Platí to i pro nové monoklonální protilátky zaměřené na strukturu označovanou jako PD‑L1.
Imunoterapie se ve vyspělých zemích stává standardní léčebnou metodou u stále více typů solidních nádorů. U některých léků z této kategorie už klinické studie fáze III potvrdily očekávání, které vzbudily časnější fáze jejich vývoje. Mnohem více léčebných modalit na takové potvrzení teprve čeká. Logicky přicházejí také první zklamání a poznání, že cesta ke spolehlivým biomarkerům bude u těchto terapeutických strategií složitá.
Nějak komplexně uchopit toto téma není pro kliniky snadné. V této souvislosti je široce citovaný model, který v roce 2013 publikovali v časopise Immunity Dan Chen a Ira Mellman, dva vědci, kteří v současnosti stojí ve vedení imunoterapeutického onkologického výzkumu společnosti Roche. Tento jejich koncept je jakousi oporou, která pomáhá přemýšlet o velmi složitém procesu v několika jednoduchých krocích. Chen a Mellman zde interakci mezi nádorem a imunitním systémem pochopili jako uzavřený kruh charakterizovaný významnými zpětnovazebnými mechanismy. V určitém bodu nádorové buňky na svém povrchu vystaví antigeny, které imunitnímu systému umožní rozpoznat, že jde o nebezpečný element. Po vazbě antigenu s dendritickou buňkou se následně aktivují T efektorové lymfocyty, čímž se nastartuje imunitní reakce proti nádoru. Aktivované lymfocyty infiltrují místo nádoru a ničí nádorové buňky. Apoptóza nádorových buněk je doprovázena dalším uvolněním antigenů, čímž se kruh uzavírá. V podstatě v každém bodě tohoto kruhu existují únikové mechanismy, kterými se nádor imunitní kontrole může vymknout.
Takovými zbraněmi nádoru mohou být inhibice prezentace nádorových antigenů (daná např. sníženou sekrecí MHC I), sekrece imunosupresivních faktorů (např. IL‑10), přítomnost imunosupresivních buněk, především regulačních T lymfocytů, a únik pozornosti imunitního systému, podmíněný expresí struktur, které vypínají T buňky. Takovou molekulou je například PD‑1 (receptorový protein programované smrti typu 1). Asi není molekula, o které by se v současné onkologii hovořilo více.
PD‑1 na povrchu lymfocytu představuje kontrolní bod (checkpoint) imunitní reakce. Aby tato molekula byla aktivní, musí se spojit se svým ligandem PD‑L1 na povrchu nádorové buňky. Hlavní fyziologickou funkcí PD‑1 je brzdit imunitní reakce, aby se předešlo nepřiměřené síle imunologické odpovědi. Jeho terapeutické „odbrždění“ umožňuje znovu aktivovat T lymfocyty v jejich protinádorové aktivitě. Jde o nástroj, který brání přestřelení imunitní reakce, a tedy vzniku autoimunitních onemocnění. Při terapeutickém zablokování PD‑1 se tak využívá přirozeného a velmi silného mechanismu. „Pokud se jednou nastartuje imunitní odpověď, má tendenci se amplifikovat a přirozeně se prohlubuje,“ říká k tomu Dan Chen.
Právě léky vstupující do interakce mezi PD‑1 a jeho ligandem PD‑L1 na povrchu lymfocytu jsou na postupu do běžné klinické praxe nejdále. Je to i díky tomu, že působí dominantně periferně v nádorovém mikroprostředí, což ústí v relativně příznivý bezpečnostní profil této léčby.
Již schválená nebo v pokročilé fázi klinického zkoušení je celá řada těchto látek – přímo na PD‑1 cílí nivolumab a pembrolizumab, na ligand PD‑L1 pak atezolizumab, durvalumab a avelumab. Nivolumab a pembrolizumab se již používají v běžné praxi u melanomu a karcinomu plic, přibývají ale i indikace u nádorů, které nebyly považovány za imunodependentní. Nedávno americký regulační úřad FDA například schválil pembrolizumab pro kolorektální karcinom s mikrosatelitní instabilitou, respektive s tzv. mismatch repair.
Naděje je v kombinaci
Imunoterapie v poslední době pochopitelně tvoří i programové těžiště významných onkologických akcí. Ta největší – výroční zasedání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) – není výjimkou. Po nástupu prvních inhibitorů PD‑1 pembrolizumabu a nivolumabu, které v uplynulých pěti letech kongresu dominovaly, se letos zájem odborné veřejnosti obrátil směrem k inhibitorům PD‑L1. Desítky prezentovaných abstrakt se týkaly atezolizumabu. Ačkoli je program klinického hodnocení této monoklonální protilátky oproti inhibitorům PD‑1 o něco zpožděn, nabízí leccos navíc. Tím hlavním specifikem je důraz na kombinace. Díky dlouholetému zaměření společnosti Roche na inovativní postupy v onkologii solidních nádorů je možné vybírat ideálního kandidáta do spojení s atezolizumabem skutečně se širokým záběrem. Může jít o hledání synergického účinku s dalšími imunoterapeutiky, v pipeline Roche je jedenáct látek z imunoterapeutického portfolia, které vstoupily do klinických studií, a další jsou v preklinické fázi vývoje, k tomu pak přistupují studie, ve kterých je atezolizumab hodnocen spolu s cílenou léčbou nebo konvenčními cytostatiky.
Na letošním kongresu ASCO byla prezentována data, která hodnotila atezolizumab, ať už v monoterapii, nebo v kombinaci, napříč širokým spektrem nádorů. Některá z těchto sdělení mohou do budoucna tvořit opěrné body pro další vývoj imunoterapie.
Progrese nemusí znamenat konec léčby
Příkladem klinického hodnocení, ve kterém je imunoterapie kombinována s cílenou léčbou, je studie druhé fáze IMmotion1 – zde byl atezolizumab podáván spolu s inhibitorem VEGF bevacizumabem u pokročilého světlobuněčného renálního karcinomu. Východiskem této studie byl předpoklad, že bevacizumab podporuje infiltraci T lymfocytů do nádorových buněk. Do tohoto klinického hodnocení vstoupilo 305 nepředléčených pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím renálním karcinomem. Byl zde porovnáván atezolizumab v monoterapii oproti kombinaci atezolizumabu s bevacizumabem a oproti monoterapii sunitinibem. Po progresi na sunitinibu nebo atezolizumabu mohli pacienti přejít na kombinaci atezolizumab/bevacizumab. To se nakonec týkalo tří čtvrtin nemocných, kteří byli zpočátku léčeni monoterapií.
Klinická aktivita kombinace se projevila i u těchto nemocných – i tito pacienti na kombinaci odpověděli. Tento závěr otevírá cestu pro další možnost léčby u předléčených pacientů.
Léčba atezolizumab plus bevacizumab vedla k léčebné odpovědi u 26 procent nemocných po cross‑over (u 28 procent po léčbě sunitinibem a u 24 procent po atezolizumabu). Medián PFS byl u nich 8,8 měsíce. U této skupiny nemocných nebyl zachycen žádný nový signál týkající se bezpečnosti. Studie třetí fáze IMmotion151 u podobné populace pacientů již probíhá a její výsledky jsou očekávány na začátku roku 2018. Standardní postup u pokročilého karcinomu ledviny již dnes patří mezi nejsložitější léčebné algoritmy v onkologii vůbec – a brzy by tedy mohl být ještě složitější.
Již dříve bylo pozorováno, že imunoterapie může mít pozitivní vliv na celkové přežití převyšující účinky na míru odpovědí nebo PFS. Tento vliv může být také důsledkem nekonvenční odpovědi na imunoterapii díky infiltraci nádoru imunitními buňkami nebo důsledkem oddálené odpovědi, což snižuje důvěryhodnost kritérií coby ukazatele selhání léčby. Takový jev potvrdila i analýza studie OAK, která poprvé přinesla doklad o přínosu pokračování léčby i při progresi onemocnění (treatment‑beyond‑progression) ve studii třetí fáze v imunoterapii u pokročilého karcinomu plic. Prokázala slibný klinický benefit pokračování v léčbě atezolizumabem při radiologické progresi podle kritérií RECIST 1.1. Studie OAK porovnávala atezolizumab s docetaxelem v druhé a třetí linii léčby NSCLC. Celkové přežití vyšlo ve prospěch atezolizumabu (HR = 0,73) navzdory podobnému PFS u obou ramen. Z 332 pacientů s radiologickou progresí v rameni s atezolizumabem pokračovalo 51 procent (n = 168) v léčbě tímto inhibitorem PD‑L1. Z tohoto počtu dosáhlo sedm procent (12/168) pacientů následné odpovědi v cílových lézích (≥ 30% zmenšení od nového výchozího stavu v době PD), u 49 procent (83/168) pak byla dokumentována stabilizace onemocnění.
Nemocní, kteří takto pokračovali v léčbě, měli delší celkové přežití 12,8 měsíce v porovnání s těmi, u nichž byla léčba atezolizumabem při progresi ukončena (8,8 měsíce). Data ze studie podporují strategii založenou na nepřerušení léčby PD‑L1 při ztrátě klinického benefitu, a to bez ohledu na míru exprese PD‑L1.
Podle autorů této analýzy nebylo pokračování v léčbě atezolizumabem spojeno se zvýšením bezpečnostního rizika. „Na základě těchto dat nelze tvrdit, že imunoterapie by měla u všech (nebo u většiny) pacientů pokračovat i po progresi onemocnění. Tato studie ale ukazuje, jak je u imunoterapie důležité rozlišování mezi progresí RECIST a klinicky významnou progresí, a to zvláště tam, kde další léčebné možnosti jsou limitované a stávající léčba je dobře tolerovaná,“ řekl autor analýzy David R. Gandara.
U některých dat je hlavním přínosem jejich zralost. To platí například pro aktualizované výsledky studie fáze Ib, hodnotící kombinaci atezolizumabu s různou chemoterapií u pokročilého NSCLC. Preklinické důkazy naznačují, že chemoterapie může hrát imunomodulační roli a navozovat uvolňování antigenů z nádorové tkáně, což podporuje koncepci kombinované chemoterapie a imunoterapie. Multicentrická víceramenná studie GP28328 hodnotila bezpečnost a účinnost atezolizumabu v kombinaci s chemoterapeutickými režimy první linie. Pacientům s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC byl podáván atezolizumab v dávce 15 mg/kg i. v. každé tři týdny spolu se standardně dávkovanou chemoterapií – v rameni C to byla karboplatina plus paklitaxel každé tři týdny, v rameni D karboplatina plus pemetrexed každé tři týdny a v rameni E byla podávána karboplatina plus nab‑paklitaxel jednou týdně, vše v délce maximálně šesti cyklů s následným podáváním udržovací terapie atezolizumabem do progrese (v rameni D byla aplikována udržovací terapie pemetrexedem do okamžiku progrese onemocnění). Primárním sledovaným parametrem byla bezpečnost. Do uzávěrky sběru dat bylo pro hodnocení k dispozici 76 pacientů s NSCLC. Z výsledků (viz tabulku) vyplývá, že atezolizumab byl v kombinaci s různými chemoterapeutickými režimy pro NSCLC dobře snášen a jeho klinická účinnost ve smyslu podílu léčebných odpovědí byla příznivá, což podporuje představu o možném synergickém působení v protinádorové aktivitě blokády PD‑L1 atezolizumabem a chemoterapií. Slibné údaje o PFS a celkovém přežití jsou limitovány malými počty pacientů a širokými intervaly spolehlivosti. Klinické studie fáze III zahrnující chemoterapii a atezolizumab v současnosti probíhají.
Největší zlom znamenal nástup moderní imunoterapie pro nemocné s metastazujícím melanomem. Ještě na přelomu tisíciletí byla jejich prognóza fatální, nyní se díky léčbě checkpoint inhibitory u podstatné části z nich daří dostat i pokročilé onemocnění pod kontrolu a v některých případech už přežití přesahuje deset let. Cestou, jak tento podíl zvýšit, je kombinace inhibice PD‑1, respektive PD‑L1 a cílené léčby zaměřené na mutaci BRAF V600, která se vyskytuje přibližně u poloviny nemocných s melanomem. U těchto pacientů je významně aktivovaná BRAF signální dráha, což podporuje trvalou proliferaci a růst nádorových buněk. Její terapeutické zablokování inhibitory BRAF má velmi rychlý a dramatický efekt, u většiny pacientů v průběhu několika dnů, maximálně týdnů vede k významnému ústupu metastatických ložisek. Na tyto léky se však poměrně rychle rozvíjí rezistence. Tuto rezistenci oddaluje zablokování onkogenní dráhy na další úrovni – v oblasti MEK. V této souvislosti jsou přínosné aktualizace výsledků dvou studií fáze Ib, ve kterých byl atezolizumab kombinován s inhibitorem BRAF vemurafenibem a inhibitorem MEK cobimetinibem.
Kombinace vykázala zvládnutelný bezpečnostní profil – což je důležité v kontextu podobných již proběhlých studií s inhibitory PD‑1 nivolumabem a pembrolizumabem. Zlepšení podílu léčebných odpovědí a PFS se prokázalo i při delším sledování. Podle autorů studií inhibice BRAF a MEK mohla ovlivnit mikroprostředí nádoru, což mělo pozitivní vliv na efekt atezolizumabu. Atezolizumab plus cobimetinib plus vemurafenib jsou dále hodnoceny u nepředléčených pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací BRAF V600. U nemocných bez této mutace bude testována pouze kombinace atezolizumab plus cobimetinib.
Další studie časné fáze mají potenciál vytyčit směr, kam se bude imunoterapie vyvíjet v delším horizontu. Josep Tabernero z univerzitní nemocnice Vall d’Hebron v Madridu prezentoval první data ze dvou probíhajících studií první fáze, ve kterých je zkoumána nová bispecifická protilátka buď v mononoterapii, nebo v kombinaci s atezolizumabem u silně předléčených nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem s mikrosatelitní instabilitou. Tato protilátka se díky své konstrukci váže současně na karcinoembryonální antigen na povrchu nádorové buňky a na antigen CD3 na T lymfocytu. Díky této vazbě dochází k aktivizaci T lymfocytů v těsné blízkosti nádoru. Mezi nemocnými léčenými monoterapií bispecifickou protilátkou investigátoři zaznamenali u šesti procent parciální odpověď a u 39 procent stabilizaci onemocnění. U kombinace s atezolizumabem bylo dokumentováno 14 procent parciálních odpovědí a 47 procent pacientů dosáhlo stabilizace nemoci. Z jedenácti hodnotitelných pacientů, kteří byli léčeni kombinací inhibitoru PD‑L1 a bispecifické protilátky ve vyšší dávce, bylo u osmi zaznamenáno zmenšení lézí a šest je bez progrese onemocnění 8 až 24 týdnů po začátku léčby.
Zdroj: MT
