Inhibice mTOR překonává rezistenci na hormonální terapii

Karcinom prsu je v současné době vnímán jako výrazně nehomogenní onemocnění. Z molekulárněpatologických znaků se jednotlivé typy rozlišují zejména na základě přítomnosti hormonálních receptorů a proteinu HER‑2. Právě pacientkám s hormonálně pozitivním a HER‑2 negativním nádorem byla věnována část satelitního sympozia Prime Time společnosti Novartis na letošním kongresu ECC (European Cancer Congress) v Amsterdamu.

Hovořilo se zde především o léčebném paradigmatu pro ženy, které již progredují na hormonální terapii. „S tím, jak stále více rozumíme biologickým mechanismům těchto nádorů, se nám samozřejmě zpřesňují vodítka, podle kterých pacientkám vybíráme správnou léčbu na míru. U této skupiny nemocných je kromě prodloužení přežití naším cílem zejména maximální kontrola symptomů a prevence vážných komplikací při zachování vysoké kvality života. Výsledky recentních studií ukazují, že rezistenci na hormonální léčbu je možné překonat.

Jednou z prokazatelně efektivních cest je duální blokáda, při které je k hormonální terapii exemestanem přidán inhibitor mTOR everolimus,“ uvedl setkání dr. Matti Aapro z Institutu multidisciplinaire d’oncologie IMO, clinique de Genolier ve Švýcarsku.

Jak takový přístup může být použit v praxi, vzápětí ukázal prof. Wolfgang Janni z Universitätsklinikum v Ulmu v Německu, který léčebnou strategii kombinace everolimu s exemestanem ilustroval na kazuistice konkrétní pacientky. Jednalo se o 56letou postmenopauzální ženu, které byl před pěti lety diagnostikován karcinom prsu, klasifikovaný jako T1N1M0. Nemocná podstoupila chirurgickou léčbu a radioterapii a dále byla léčena adjuvantní chemoterapií a hormonální léčbou. Po třech letech přešla z tamoxifenu na anastrozol, který užívá až do současnosti, kdy přichází pro progresi na hormonální terapii a je potvrzena přítomnost viscerálních a kostních metastáz. Z patologického vyšetření bylo patrné, že její nádor je pozitivní na estrogenové a progesteronové receptory, ale je HER‑2 negativní. „U pacientek, jako je tato, bychom velmi rádi zůstali u hormonální terapie. Pokud ji ale použijeme samostatně, tak v případě, že již jednou selhala, velmi pravděpodobně nedosáhneme dobrých výsledků. Navíc například studie SoFEA, ve které byl progredujícím pacientkám podán fulvestrant v kombinaci s anastrozolem, ukázala, že ani kombinace dvou hormonálních přípravků nemusí přinést další benefit, respektive prodloužení přežití bez progrese onemocnění. Je proto zřejmé, že naše pozornost by měla být zaměřena na současné podání endokrinní terapie s ovlivněním jiné signální dráhy,“ řekl prof. Janni. Užití kombinace hormonální léčby s inhibitorem mTOR odstartovala randomizovaná studie II. fáze TAMRAD, ve které byl everolimus přidán k tamoxifenu. Ukázalo se, že tato strategie přináší signifikantně vyšší prospěch pro pacientku než samotný tamoxifen a prodlužuje jak PFS, tak celkové přežití.

Očekávání spojená s tímto konceptem potvrdila velká randomizovaná studie III. fáze BOLERO‑2, které se zúčastnilo 724 postmenopauzálních pacientek s rekurencí nebo progresí na anastrozolu či letrozolu. Dvě třetiny z nich dostávaly everolimus v kombinaci s exemestanem, kontrolní třetina potom exemestan s placebem. Primárním cílovým ukazatelem bylo PFS, sekundární cíle potom zahrnovaly celkové přežití, vliv na kvalitu života, bezpečnost nebo kostní markery. „Ukázalo se, že i u takhle pokročilého onemocnění umíme kombinací inhibitoru mTOR s endokrinní terapií prodloužit PFS o celý půlrok oproti samotnému exemestanu. Navíc byla provedena i analýza, podle které z léčby zacílené na dráhu mTOR profitovaly všechny skupiny pacientek, včetně těch s přítomnými viscerálními metastázami. U těchto pacientek prodlužuje kombinační léčba PFS o více než 4 měsíce. Dostáváme se tak do situace, kdy se terapeutická rozvaha přesouvá z debaty, zda použít chemoterapii či endokrinní léčbu, do pozice, kdy zvažujeme použití hormonální terapie buď samostatně, nebo v kombinaci s inhibitorem mTOR,“ uvedl prof. Janni.

Stomatitida nemusí znamenat ukončení léčby

U onkologických pacientů, zejména těch v pokročilé fázi onemocnění, je zcela klíčové, s jakým rizikem nežádoucích účinků je léčba spojena. Jedním z nežádoucích účinků, které se podle studie BOLERO‑2 objevují u pacientek léčených kombinací everolimu s exemestanem, je stomatitida. „Ta je nicméně odlišná od chemoterapií indukované stomatitidy. U pacientek se objevují aftoidní vředy, charakterizované jako diskrétní, ovoidní, povrchové a dobře izolované ulcerace, překryté šedavo‑bílou pseudomembránou. V rámci celé studie BOLERO‑2 se nicméně neobjevila žádná pacientka s touto komplikací intenzity grade 4 a i grade 3 byl pouze ojedinělý. Při výskytu stomatitidy se u většiny pacientek jednalo pouze o grade 1 nebo 2. Stomatitida navíc zpravidla během dvou týdnů spontánně odezněla,“ objasnil prof. Janni a následně otevřel debatu, jak za daných okolností postupovat: „V takovémto případě je třeba zasáhnout, protože fakt, že pacientka může jíst pouze s obtížemi, jak zhoršuje její prognózu, tak snižuje její kvalitu života. Mezi uvažované možnosti patří přerušit léčbu a snížit dávkování. Na druhou stranu při léčbě everolimem a exemestanem se jedná o velmi účinnou terapii a nechceme nemocnou ohrozit jejím vysazením. Obecně se tedy doporučuje léčbu dočasně přerušit, protože stomatitida zmizí velmi rychle a krátká pauza se na léčebném výsledku neprojeví. Následně je vhodné pokračovat s původní dávkou. Pacientku však musíme dobře poučit o tom, že se nic závažného neděje a léčba opět započne, až stomatitida odezní.“

Konečně se posouváme za hranice dané HER‑2 statutem

Přes přesvědčivé výsledky kombinační terapie everolimu s exemestanem je hledání nových přípravků a cílení na další signální dráhy stále aktuální. O novinkách pro pacientky s hormonálně pozitivními a HER‑2 negativními nádory hovořil dr. Thomas Bachelot z Départment de Cancérologie Medicale, et Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon, Centre Léon Bérard ve Francii. Dr. Bachelot se díval až do roku 2014, kdy se tato léčiva pravděpodobně dostanou na trh – samozřejmě v závislosti na své úspěšnosti v závěru klinického hodnocení.

„Konečně tak nastává situace, kdy díky novým diagnostickým možnostem nedělíme pacientky jenom do skupin – HER‑2 pozitivní/negativní a HR pozitivní/negativní – a podle toho je léčíme. Otevírá se před námi éra, ve které budeme léčit podle dalších konkrétních biologických charakteristik nádoru. Ačkoliv nám to poskytuje řadu výhod, stojíme zároveň před výzvou, jak provádět klinické testování na relativně malých skupinách pacientů s nádory se vzácnějším biologickým profilem. Na druhou stranu taková skupina lépe vystihuje konkrétní potřebu daného pacienta,“ uvedl dr. Bachelot.

Jedním z léků, který na sebe váže značná očekávání, je buparlisib, orální pan‑PI3K inhibitor. „Tato látka je výjimečná tím, že selektivně inhibuje všechny čtyři izoformy první třídy PI3K. Vykazuje tak signifikantní inhibici růstu nádoru, indukuje apoptózu a má antiangiogenní efekt. Nyní je ve II./III. fázi klinického zkoušení, a to jak samostatně, tak v kombinaci. Právě kombinační terapii s fulvestrantem se věnují studie BELLE‑2 a BELLE‑3, kombinaci s cytostatikem paklitaxelem potom studie BELLE‑4. Na stejnou dráhu působí také studovaná látka BYL719, což je specifický inhibitor PI3K katalytické izoformy p110α. Tímto specifickým zásahem by snad bylo možné redukovat nežádoucí účinky s touto léčbou spojené,“ popsal dr. Bachelot a zmínil také signální dráhu receptoru pro fibroblastový růstový faktor (FGFR). Aberantní signalizace v rámci této dráhy ovlivňuje jak buňky nádoru, tak buňky okolního stromatu. Dochází tak k proliferaci, vyšší rezistenci k apoptóze, zvyšuje se motilita a invazivnost buněk a tím i počet metastáz. Do tkáně vrůstají nové cévy a stává se stále rezistentnější k chemoterapii. Mutace tohoto typu se nacházejí přibližně u 10 procent pacientek s karcinomem prsu a jsou spojeny se špatnou prognózou. „Právě kvůli komplexnímu působení těchto molekul se jedná o velmi slibný cíl budoucí terapie. Nechci předbíhat, ale tyto léky by se mohly stát alternativou inhibitorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Jednou z mnoha látek, která je v této skupině zkoumána, je dovitinib. Jedná se o potentní inhibitor nejen FGFR, ale i VEGFR a receptoru pro platelet derived growth faktor (PDGF). Tato látka nyní prochází II. fází klinického vývoje,“ doplnil dr. Bachelot.

Klíč je v biomarkerech

Velmi slibně se do budoucna jeví také ovlivnění buněčného cyklu nádorových buněk. Intenzivně jsou zkoumány inhibitory cyklin dependentních kináz (CDK) 4 a 6. Právě tyto látky by mohly poskytnout novou možnost pro pacientky s rezistencí k endokrinní léčbě. „V rámci studie, uveřejněné v roce 2012 v časopise Cancer Research, byla pacientkám podávána látka PD991 (entinostat) v kombinaci s letrozolem, kontrolní větev pak dostávala pouze letrozol. Ukázalo se, že zatímco medián PFS byl v kontrolní větvi pouze 7,5 měsíce, ve sledované to bylo celých 26 měsíců. Navíc látka PD991 není v této skupině jediná, zkoušen je také selektivní inhibitor CDK4/6 LEE011,“ uvedl dr. Bachelot a dodal: „Klíčem k personalizované medicíně je hledání nových biomarkerů. Fenotypizace cirkulujících nádorových buněk mamárního karcinomu nám totiž může poskytnout prediktivní a prognostickou informaci jak o agresivitě tumoru, tak o korelaci s přežitím; a pomůže nám s hledáním optimálních strategií léčby. Vzhledem k tomu, že v roce 2014 očekáváme rozšíření palety terapeutických možností, budou i nadále biomarkery naprosto nepostradatelné.“

Zdroj: Medical Tribune