Inhibice mTOR - a cesta může pokračovat

Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. (předseda České onkologické společnosti ČLS JEP a ředitel MOÚ, Brno), jenž zahájil satelitní symposium firmy Novartis, poukázal na to, že renální karcinom je v české populaci velmi častý; v incidenci patříme k předním státům na světě. V posledních letech se s příchodem celé řady nových látek objevily i výrazně lepší možnosti léčby pokročilého karcinomu ledviny.

Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. (přednosta Kliniky komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno), potvrdil, že v poslední době není vůbec jednoduché zorientovat se v tom, co je optimální léčba karcinomu ledviny. Proto poukázal na Doporučené postupy ČOS, které se aktualizují dvakrát ročně. Každé nové vydání si vynutí zásadní změnu schématu léčby karcinomu ledviny, což se neděje v podstatě u žádné jiné diagnózy.

Přinášejí výsledky nových studií lepší orientaci?

Do problematiky léčby a stanovení optimálních postupů terapie karcinomu ledviny se pokusila vnést trochu světla MUDr. Kateřina Kubáčková z Radioterapeuticko-onkologického oddělení FN v Motole (Praha).

V dnešní době máme k dispozici celou řadu léků, které jsme ještě před pěti lety neměli. Bylo publikováno mnoho nových klinických studií s velkým množstvím informací, v nichž je někdy obtížné se orientovat. Jak tedy získat ta nejpodstatnější, nejvalidnější, nerobustnější data, jež by zásadním způsobem ovlivnila klinickou praxi léčby karcinomu ledviny? Mluvíme-li o validních datech, musíme zmínit principy medicíny založené na faktech (důkazech) - evidence based medicine. Tento pojem u nás během posledních deseti patnácti let zdomácněl, a to nejen v regulačním prostředí, ale i v klinické praxi, farmaceutickém průmyslu a věřme, že také u plátců zdravotní péče. Existuje několik systémů hodnocení validity klinických dat.

MUDr. Kubáčková vybrala evropský systém, pocházející z Oxfordu. Stupeň 1a představuje randomizované studie, dobře statisticky uspořádané, které by měly být potvrzeny dvěma nezávislými stranami a publikované kompletně v odborném časopisu. Stupeň 1b znamená, že máme k dispozici jen jednu randomizovanou studii, ale opět publikovanou in extenso (v celém rozsahu, kompletně). Další práce, ať už jsou to retrospektivní studie, metaanalýzy nebo jenom populační studie, mají nízkou validitu a neměly by zásadním způsobem ovlivňovat standardy léčby (stupeň 2a - systematický přehled kohortových studií, 2b - jedna kohortová studie nebo randomizovaná klinická studie nedobré kvality, 3 - přehled kontrolovaných studií, 4 - jednotlivé kasuistiky, 5 - názory odborníků založené na zkušenosti, fyziologii, srovnání průzkumů, prvotní principy).

Během posledních pěti let se z pohledu registrace nových přípravků událo něco, co se neudálo u žádného jiného solidního nádoru. Až do začátku tohoto století jsme měli k dispozici pouze léky interleukin a interferon alfa. Po roce 2005 byl v krátkém sledu schválen sorafenib a sunitinib, pak přišel na řadu temsirolimus, bevacizumab a everolimus. Jsou to léky, které mají všechna data vstupní evidence 1 nebo 2. Z pohledu standardní léčby existuje v Evropě v obci urologů nebo klinických onkologů zabývajících se léčbou karcinomu ledviny celkem jednoznačné doporučení pro první linii léčby metastatického renálního karcinomu: pro pacienty s dobrou nebo střední prognózou je to buď sunitinib (1b), nebo kombinace IFN. s bevacizumabem (1a), a pro pacienty se špatnou prognózou je to temsirolimus (1b). Pro druhou linii existuje opět doporučení, které vychází od Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) a Evropské společnosti urologů (European Association of Urology, EAU): pro pacienty předléčené tyrosinkinázovými inhibitory je to everolimus (1b) a pro pacienty předléčené imunoterapií je to sorafenib (1b).

Na konci loňského roku byl Evropskou lékovou agenturou a americkou FDA schválen nový přípravek everolimus - mTOR inhibitor pro léčbu metastatického karcinomu (mTOR, mammalian target of rapamycin - cílové místo rapamycinu u savců). V klinické praxi jsou lékaři často konfrontováni s otázkou, jaká je v realitě strategie léčby nemocných po selhání inhibitoru tyrosinkinázy, sunitinibu, eventuálně sorafenibu.
Existují dvě možnosti: léky, jež máme k dispozici (bevacizumab, ostatní TKI), jsou přípravky, které jsou zacíleny pouze na jednu patofyziologickou cestu - na inhibici angiogeneze. U everolimu jde o jiný mechanismus účinku. V písemnictví se zatím objevily pouze dvě prospektivní, ale nerandomizované studie (Di Lorenzo et al. J Clin Oncol 2009;27:4469-4474; Shepard et al. J Clin Oncol 08;26:ab5123), hodnotící výsledky terapie sorafenibem po selhání sunitinibu.

Vyplývá z nich, že účinnost podání sorafenibu po sunitinibu je pouze omezená a pozitivní odpověď na sunitinib nepredikuje pozitivní odpověď na sorafenib. Klinická data tedy nepodporují použití sekvence sorafenibu po sunitinibu. Primárním cílem byla navíc pouze léčebná odpověď, což v dnešní době není ukazatel akceptovatelný regulačními orgány jako primární end-point (výsledný ukazatel) účinnosti nového léčivého přípravku. Z randomizované prospektivní studie podání everolimu v druhé linii po selhání předchozí léčby TKI vyplývá účinnost everolimu v tomto sekvenčním podání, což bylo potvrzeno i registrací everolimu v této indikaci Evropskou lékovou agenturou i FDA.

Navíc everolimus po selhání TKI představuje inhibici jiné patofyziologické cesty. Zmiňované studie nám dávají určitý návod, kterým směrem se ubírat. Samozřejmě mluvíme o klinických studiích, jež ne zcela reflektují realitu klinické praxe. V dnešní době proto probíhá poměrně široká diskuse o účinnosti a efektivitě, což jsou dva různé pojmy právě z pohledu dat, která z klinických studií vycházejí, a to jak na úrovni akademické, tak na úrovni regulačních autorit.

Možnosti oddálení rezistence u cílené léčby karcinomu ledviny

Tématem přednášky MUDr. Tomáše Büchlera, Ph.D. (Onkologické oddělení, Fakultní Thomayerova nemocnice a 1. L F UK, Praha), bylo oddálení vzniku rezistence u cílené léčby karcinomu ledviny. Přednášející uvedl následující možnosti oddálení a překonání rezistence na TKI: 1) Můžeme nasadit inhibitor mTOR, což je everolimus, zatím jediný přípravek pro tuto indikaci, 2) můžeme tyrosinkinázový inhibitor vyměnit, 3) můžeme eskalovat dávku TKI, 4) můžeme nasadit kombinovanou biologickou léčbu, 5) můžeme se vrátit k léčbě starší, což je cytokinová terapie, nebo 6) můžeme použít lokální terapii progredující léze.

Z velkých studií, jejichž výsledky lze očekávat v nejbližší době, připomněl MUDr. Büchler jen tři: temsirolimus vs. sorafenib po sunitinibu, everolimus +/- bevacizumab po jakémkoli tyrosinkinázovém inhibitoru a axitinib vs. sorafenib po sunitinibu. Na závěr přednášky zdůraznil fakt, že jediným lékem registrovaným pro léčbu pacientů s progresí na terapii TKI sunitinibem a/nebo sorafenibem je v současnosti everolimus.

Optimální sekvence biologických léků zatím ovšem stanovena není. Everolimus je výhodný z následujícího pohledu: na mTOR molekule se v podstatě sbíhají všechny dráhy signálních molekul a jeho inhibice zablokuje všechny tyto dráhy současně - mTOR má význam jak v nádorové buňce, kde snižuje proteosyntézu a omezuje růst, tak v buňce endotelové. Jde tedy o dvojí působení, které může jak zastavit růst a proliferaci nádorových buněk, tak snížit nádorovou angiogenezi.

Jako poslední vystoupila na satelitním symposiu firmy Novartis MUDr. L ucie Betlachová z FN Na Bulovce (Praha) s vlastní zkušeností v léčbě kostních metastáz. V posledních dvou letech zpracovala soubor asi 200 pacientů, kteří užívali přípravek Zometa - nejvíce se jich léčilo pro karcinom prsu (93), celkem 38 pro karcinom prostaty a 14 pro karcinom ledviny. V poslední části symposia prezentovala MUDr. Kubáčková dva své pacienty, kteří již absolvovali léčbu everolimem. Přítomní lékaři pak hlasovali o tom, jakou nejvhodnější terapii by v daném kroku volili, což vyprovokovalo sice krátkou, ale velmi zajímavou odbornou diskusi.

Diskuse v kuloárech pokračují

Karcinom ledviny je onemocnění, jehož léčba byla během posledních pěti let obohacena pěti novými molekulami pro biologickou terapii. Lékaři v současnosti řeší problém, jak je co nejefektivněji seřadit za sebou, aby z toho pacientovi plynul maximální prospěch. První přednáška dr. Kubáčkové se snažila ukázat, že sekvence tyrosinkinázový inhibitor a inhibitor mTOR je podpořena daty medicíny založené na důkazech nejvyšší kvality (výsledky randomizované prospektivní studie), zatímco sekvence TKI po TKI je podpořena pouze daty nižší kvality (retrospektivní studie, popř. nerandomizované prospektivní studie), jejichž výsledky navíc prokazují pouze omezenou účinnost. Přeloženo do řeči produktů, jedná se o sekvenci sunitinib (Sutent, Pfizer) a everolimus, která již zazněla na satelitním symposiu firmy Pfizer, jež se přirozeně opírá o silná data ze studií oproti sekvenci Sutent a Nexavar, která nemá oporu dat evidence based medicine.

Druhá přednáška dr. Büchlera polemizovala (dat je velmi málo) s tím, nakolik se střídání mechanismu účinků u této indikace projeví v oddálení vzniku rezistence na danou léčbu. Logika velí, že pokud máme stejné léky se stejným mechanismem účinku, měla by vzniknout rezistence rychleji, než když léky prostřídáme s něčím jiným. Přípravek Afinitor (everolimus, Novartis) je pouze na lékařský předpis. Úhrada přípravku Afinitor 5 mg a Afinitor 10 mg z prostředků veřejného zdravotního pojištění dosud nebyla stanovena.
Na závěr symposia pozval zástupce firmy Novartis, PharmDr. Martin Aringer, všechny přítomné na slavnostní křest nové publikace Farmakoterapie - Renální karcinom 2010, sborníku prací věnovaných komplexní léčbě tohoto zhoubného onemocnění. Jak se ukázalo, prostory brněnské Wannieck Gallery byly skvělým místem k pokračování kuloárových diskusí přítomných lékařů.

Zdroj: Medical Tribune