Inhibice kotransportérů SGLT ‑2: účinný způsob léčby diabetu?

Souhrn

Ledviny mají důležitou úlohu v glukózové homeostáze, a to díky významnému podílu na glukoneogenezi. Za fyziologických podmínek umožňují kotransportéry SGLT kompletní zpětnou resorpci glukózy z primární moči. Medikamentózní blokáda sodíko‑glukózového transportu snižuje glykémii nezávisle na inzulinu. Inhibicí kotransportérů SGLT‑2 lze dosáhnout zlepšení hodnot glykovaného hemoglobinu a snížení tělesné hmotnosti o 3–4 kg. Příznivý vliv inhibitorů sodíko‑glukózového transportu na mikro‑ a makrovaskulární komplikace diabetu dosud nebyl prokázán. Hlavním nežádoucím účinkem inhibice SGLT jsou mykotické infekce genitálního traktu. Onkologický bezpečnostní profil není dosud definitivně objasněn.

Resümee

Der Niere kommt durch ihre Glukoneogeneseeigenschaften eine wichtige Rolle in der Glukosehomöostase zu. Unter physiologischen Umständen ermöglicht das SGLT Prinzip eine komplette Rückresorption der Glukose aus dem Primärharn. Eine medikamentöse Blockade des SGLT‑Systems bewirkt eine insulinunabhängige Senkung des Blutzuckerspiegels. Neben einer Verbesserung des HbA1c‑Werts kann durch die SGLT‑Blockade eine Gewichtsreduktion von 3–4 kg erzielt werden. Ein Einfluss auf mikro‑ oder makrovaskuläre Endpunkte ist durch die SGLT‑Blockade bislang nicht gezeigt worden. Hauptnebenwirkung einer SGLT‑Blockade scheinen genitale Pilzinfektionen zu sein. Das onkologische Sicherheitsprofil ist aktuell noch nicht zufriedenstellend geklärt.

KOMENTÁŘ

Doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D.

III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

S příchodem nové skupiny antidiabetik vyvstávají dvě otázky: zda vůbec potřebujeme nové léky ke snižování hyperglykémie, a co od nich můžeme očekávat? Zamyslíme‑li se nad první otázkou, odpověď nalezneme v množství komplikací, které se i v dnešní době u pacientů s diabetem vyskytují. I přes velké pokroky v diabetologii v posledních letech se stále nedaří u většiny pacientů léčit hyperglykémii tak účinně, aby se u nich zabránilo rozvoji komplikací. Z tohoto hlediska je jasné, že budeme potřebovat buď další nové léky, nebo další nové postupy, anebo obojí, abychom dostali diabetes pod kontrolu.

Na druhou otázku je odpověď trochu složitější. Chceme, aby nové léky byly bezpečné a účinné. V ideálním případě tedy bude mít nový lék předvídatelnou účinnost na snížení glykémie a glykovaného hemoglobinu, jeho použití bude z krátkodobého i dlouhodobého hlediska bezpečné a pozitivní účinek na hyperglykémii se odrazí ve snížené morbiditě a mortalitě pacientů. V reálné medicíně je však prakticky vždy nutno hledat rovnováhu mezi účinností, možným výskytem nežádoucích účinků a požadovaným terapeutickým účinkem. Co tedy můžeme pro začátek očekávat od nové lékové skupiny gliflozinů?

Glifloziny – nová skupina perorálních antidiabetik, s účinkem nezávislým na inzulinu

Po několika letech přichází do klinické praxe v diabetologii opět nová skupina léčiv, tentokrát inhibitorů kotransportérů SGLT‑2, tzv. gliflozinů, jejichž účinek je založen na inhibici reabsorpce glukózy v renálních tubulech a na navození iatrogenní terapeutické glykosurie. Cílem léčby je vyloučit z těla glukózu dříve, než bude použita jako zdroj energie. Na rozdíl od ostatních perorálních antidiabetik není tedy mechanismus účinku gliflozinů založen na snížení příjmu sacharidů, snížení endogenní produkce glukózy nebo na zvýšení jejího metabolismu. Odstranění glukózy z krve a následně její vyloučení z těla předtím, než bude využita, je v diabetologii zcela novým prvkem. Vede ke snížení energetického příjmu pacienta a zároveň snižuje glykémii. Odpady glukózy v moči výrazně stoupají, v průměru dosahují asi 70 gramů denně, ale mohou být i vyšší, zejména u pacientů, u nichž je adaptačními procesy reabsorpce glukózy v ledvinách zvýšená. Výrazné zvýšení množství glukózy v moči následkem léčby je však zdrojem kontroverzních názorů na mechanismus působení gliflozinů. Řada odborníků zastává názor, že inhibice zpětného vychytávání glukózy v ledvinách je nefyziologická cesta ke snížení hyperglykémie. Naproti tomu jiní odborníci namítají, že v diabetologii vlastně žádný z dosud užívaných léků kromě inzulinu nepůsobí fyziologicky, a ani inzulin není nakonec fyziologicky aplikován do splanchnického, ale do systémového krevního řečiště. Navíc léčba inzulinem sama o sobě často nevede k požadovanému terapeutickému účinku. Z hlediska fyziologického přístupu k léčbě diabetu by „nejčistším“ terapeutickým řešením bylo omezení energetického příjmu a zvýšení fyzické aktivity pacienta, dva základní a stále opakované pilíře léčby diabetu, které bohužel – jak dobře víme – v současném stadiu vývoje lidstva u více než 90 % pacientů nefungují.¹

Zejména z tohoto hlediska je použití „nefyziologického“ terapeutického postupu (byť založeného na využití fyziologického procesu) naprosto ospravedlnitelné. Konkrétně v případě gliflozinů ale pouze za podmínky, že nedojde k poškození ledvin a vývodných močových cest a že budou splněna i další kritéria bezpečnosti. Přirozeným modelem k ověření bezpečnosti indukované glykosurie je primární renální glykosurie, což je onemocnění, u něhož v důsledku genetického defektu SGLT‑2 není glukóza z velké části reabsorbována. U pacientů s touto nemocí nebyly podle současných poznatků popsány žádné závažné komplikace (zejména tumory ledvin a močových cest), takže primární renální glykosurie je považována za relativně benigní onemocnění. To nás opravňuje k určité naději, že ani u pacientů léčených glifloziny nepovede glykosurie v urogenitálním traktu k závažným nežádoucím účinkům, jako například k rozvoji neoplazií. Výsledky studií testujících bezpečnost gliflozinů tuto teorii zatím spíše podporují.

Bezpečnost gliflozinů a nežádoucí účinky: urogenitální a kardiovaskulární data, hypoglykémie

Ve srovnání se skupinou pacientů léčených aktivními komparátory nebo užívajících placebo je při léčbě glifloziny běžně zvýšen výskyt urogenitálních infekcí, zejména v nižších etážích. Infekční komplikace v urogenitální oblasti zjevně souvisejí s glykosurií: zatímco riziko rozvoje mykotické infekce genitálu je při léčbě glifloziny zvýšeno asi pětkrát, riziko rozvoje infekce močových cest pouze 1,4krát.² Časně po zahájení léčby glifloziny může zejména u pacientů, kteří mají vysoké glykémie, docházet k volumové depleci a poklesu krevního tlaku, tedy jevům, které by potenciálně mohly zvyšovat mortalitu pacientů z kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příčin. Zvýšení sérové koncentrace kreatininu bylo pozorováno zvláště u starších pacientů a bylo reverzibilní. Dostupná data z klinických testování ukazují na kardiovaskulární bezpečnost gliflozinů, z pochopitelných důvodů zatím nejsou k dispozici dlouhodobá kardiovaskulární data. Riziko hypoglykémií je při léčbě glifloziny relativně nízké, stoupá však významně, jsou‑li součástí kombinační léčby deriváty sulfonylurey nebo inzulin. Z preventivních důvodů není v současné době doporučováno podávat dapagliflozin zároveň s pioglitazonem, protože dostupná epidemiologická data naznačují možnou souvislost léčby pioglitazonem s mírným zvýšením rizika rozvoje karcinomu močového měchýře a dlouhodobé údaje o vlivu glykosurie indukované glifloziny na močový měchýř nejsou zatím k dispozici.

Účinnost gliflozinů: pokles glykémie, HbA_1c, hmotnosti a přetrvávání účinku

Účinnost gliflozinů na snížení glykémie a glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) je v klinických studiích velmi dobře dokumentována, stejně jako je konzistentně popisován příznivý dopad na pokles tělesné hmotnosti. Ve srovnání s placebem dochází k poklesu HbA_1c o 0,66 % (IS −0,73 % až −0,58 %), při srovnání s aktivními komparátory je účinnost léčby na pokles HbA_1c většinou srovnatelná (−0,06 % [IS −0,18 % až 0,05 %]). Ve srovnání s deriváty sulfonylurey a inzulinem vykazují glifloziny redukci tělesné hmotnosti v průměru o 1,8 kg (IS −3,5 až −0,1 kg) a snižují systolický krevní tlak o 4,5 mm Hg (IS −5,7 až −3,2 mm Hg]).² Léčba dalším z gliflozinů − canagliflozinem − vedla ve srovnání se sitagliptinem po roce k většímu poklesu HbA_1c (o 0,37 %).³ Přetrvávání poklesu HbA_1c, hmotnosti a krevního tlaku je při léčbě glifloziny dlouhodobé. Léčba dapagliflozinem vedla v kombinaci s metforminem po dvou letech k poklesu HbA_1c o 0,8 % ve srovnání s placebem a rozdíl v hmotnosti mezi oběma skupinami byl −3,1 kg ve prospěch dapagliflozinu. Ve srovnání se sulfonylureou byla léčba dapagliflozinem v kombinaci s metforminem po dvou letech srovnatelně účinná, pokud jde o pokles HbA_1c, a rozdíl v hmotnosti obou skupin byl více než 5 kg opět ve prospěch dapagliflozinu.

Místo gliflozinů v současném schématu farmakoterapie diabetu

Glifloziny jsou typickou skupinou léčiv určenou pro kombinační léčbu. Prvním zástupcem gliflozinů schváleným pro klinické použití v Evropě je dapagliflozin (v USA schválil FDA pro klinickou praxi canagliflozin). Kromě výše zmiňovaného pioglitazonu lze podle SPC podávat dapagliflozin pacientům s diabetem 2. typu jako další lék v kombinaci s metforminem ke stávající léčbě sulfonylureou a inzulinem, pokud tato nevede k uspokojivé kompenzaci diabetu.⁵ Monoterapie dapagliflozinem je možná v případech, kdy pacient netoleruje metformin. Základní dávka dapagliflozinu bude 10 mg jednou denně, pouze u pacientů se závažnější poruchou funkce jater bude iniciální dávka redukována na 5 mg s možností zvýšení na 10 mg v případě dobré tolerance. Podávání dapagliflozinu pacientům se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje, stejně jako jeho kombinace s kličkovými diuretiky.⁵ Otázkou zatím zůstává úhrada léčby dapagliflozinem z prostředků zdravotního pojištění.

Závěr

Význam gliflozinů spočívá především v novém mechanismu účinku, který je odlišný od působení ostatních antidiabetik a není závislý na inzulinu. Glifloziny dlouhodobě snižují glykémii, hodnotu HbA_1c, tělesnou hmotnost a krevní tlak. Pokud nejsou podávány se sulfonylureou nebo inzulinem, je u nich velmi nízké riziko rozvoje hypoglykémie. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou urogenitální infekce, zejména mykózy. Dostupná data ukazují na kardiovaskulární bezpečnost gliflozinů, důležité je však stejně jako u každého nového léku získat dlouhodobá data o jejich bezpečnosti z hlediska onkologického a o redukci kardiovaskulárního rizika, ke které by mělo po zlepšení kompenzace diabetu dojít.

Literatura

1. Turner RC, et al. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. Progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA 1999;281:2005–2012.

2. Vasilakou D, et al. Sodium‑glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: A systematic review and meta‑analysis. Ann Intern Med 2013;159:262–274.

3. Schernthaner G, et al. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea: a 52‑week randomized trial. Diabetes Care 2013;36:2508–2515.

4. Nauck MA, et al. Dapagliflozin versus glipizide as add‑on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52‑week, double‑blind, active‑controlled noninferiority trial. Diabetes Care 2011;34:2015–2022.

5. Souhrn údajů o přípravku. FORXIGA 5 mg, 10 mg, potahované tablety. Mikroverze AISLP 2013.3

Zdroj: Medicína po promoci