Inhibice angiogeneze má své místo napříč nádory

Vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) představuje velmi silný stimulant angiogeneze u nádorového bujení, sám o sobě má antiapoptotický efekt, a jak se v poslední době zdůrazňuje, má také vliv na snížení imunitní odpovědi organismu. V posledních deseti letech však je tato molekulární struktura také terapeutickým cílem. Prvním takovým lékem byl bevacizumab, který je dnes zavedenou terapeutickou modalitou u metastazujícího kolorektálního karcinomu. Má však své místo i v algoritmu léčby dalších nádorů – ledviny, plic, prsu a také ovaria. O možném směřování terapie zacílené na VEGF se hovořilo na letošních Brněnských onkologických dnech (BOD) hned v několika sekcích.

Komplexně se postavení anti‑VEGF terapie a konkrétněji pak bevacizumabu věnovalo sympozium, které v rámci letošních BOD podpořila společnost Roche. Na problematiku ovariálního karcinomu se zde zaměřil prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., přednosta Radioterapeutické a onkologické kliniky FN v Plzni. Na začátku svého sdělení uvedl, že nepříznivá prognóza pacientek s pokročilým ovariálním karcinomem se v posledních dvaceti letech téměř nezměnila. Navíc u tohoto nádoru chybějí účinné strategie pro jeho záchyt v časných, lépe léčitelných stadiích. „Před dvaceti lety jsme měli 1 200 nových nemocných s ovariálním karcinomem a 750 jich umíralo. Nyní je to podobné. Během této doby přišly režimy s platinou a paklitaxelem, objevily se trojkombinace chemoterapie, ale na osudu pacientek se to projevilo minimálně,“ uvedl prof. Fínek. „Inhibitor VEGF bevacizumab se před lety poměrně hladce dostal do naší běžné praxe v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. Nyní však již dva roky probíhá jednání s regulačním úřadem, aby čeští plátci hradili tento lék v léčbě nemocných s pokročilým ovariálním karcinomem. Je to po dvaceti letech první léčba, které se daří prognózu těchto pacientek měnit,“ řekl prof. Fínek. S bevacizumabem v této indikaci proběhly dvě zásadní registrační studie. Do studie GOG vstupovaly nemocné, které měly epitelový nádor vaječníků nebo peritonea či vejcovodů, což je z terapeutického hlediska považováno za jednu diagnózu. Jednalo se o pacientky stadia III s optimální i suboptimální cytoredukcí a o nemocné ve stadiu IV. Tyto ženy byly léčeny standardně chemoterapií – kombinací karboplatiny a paklitaxelu, přičemž v jednom rameni byla aplikována pouze tato chemoterapie, v druhém byl přidán bevacizumab v dávce 15 mg/kg po dobu chemoterapie a v třetím rameni byl bevacizumab podáván po dobu chemoterapie a navíc následovala udržovací léčba tímto lékem po dobu patnácti měsíců. „Při vyhodnocení této léčby se ukázalo, že čas do progrese se ve třetím rameni s udržovací léčbou výrazně prodloužil – oproti druhému rameni byl rozdíl 14,1 oproti 11,2 měsíce. Z přidání bevacizumabu ke standardní terapii přitom profitovaly všechny skupiny nemocných. Z hlediska času do progrese onemocnění je efekt bevacizumabu přesvědčivý, u prodloužení přežití tato data tak robustní nebyla.“ Z tohoto hlediska přinesla důležité informace studie ICON7, která se zaměřila na širší populaci pacientek. Nemocné zde byly randomizovány do dvou ramen, v prvním dostávaly standardní chemoterapii, v druhém byl navíc podáván bevacizumab v poloviční dávce 7,5 mg/kg po dobu dvanácti měsíců. Podle regulatorní analýzy bevacizumab prodloužil přežití bez progrese o 2,3 měsíce, což bylo statisticky významné. Finální analýza studie ICON7 pak podle prof. Fínka přinesla velice zajímavé zjištění. Ukázala, že z léčby bevacizumabem nejvíce profitují nemocné stadia III, které měly suboptimální cytoredukci, to znamená, že pooperační reziduum u nich bylo větší než jeden centimetr. Potom to byly všechny nemocné stadia IV a všechny neoperované nemocné. „U těchto rizikových pacientek jsou výsledky mnohem optimističtější. Čas do progrese byl prodloužen výrazně, téměř o půl roku, a mám zde pozitivní výsledky i z hlediska celkového přežití – jeho medián je 39,7 měsíce oproti 30 měsícům při standardní chemoterapii. To znamená, že přežití těchto nemocných bylo prodlouženo o tři čtvrtě roku. Musíme si uvědomit, že v této skupině je řada mladých pacientek, pro které devět měsíců života navíc umožní například lépe splnit životní cíle ve výchově dětí. Doufám, že tato data budou dost robustní i pro regulační úřad a ten umožní používat bevacizumab v léčbě karcinomu vaječníků, protože tato skupina vysoce rizikových žen z léčby může profitovat, a to s rozdílem přežití, který běžně v léčbě solidních nádorů nebývá zvykem,“ shrnul prof. Fínek.

Možnost i pro vyšší linie léčby

Bevacizumab získal schválení EU k léčbě žen s nově diagnostikovaným karcinomem vaječníku v pokročilém stadiu v prosinci 2011. K dnešnímu datu však v České republice stále není stanovena úhrada ze zdravotního pojištění. Například na Slovensku je bevacizumab pro léčbu první linie pokročilého ovariálního karcinomu již schválen. Používá se zde v kombinaci s paklitaxelem a karboplatinou a poté následuje udržovací léčba bevacizumabem v dávce 15 mg/kg po dobu 15 měsíců. V případě závažné toxicity nebo progrese onemocnění se terapie ukončuje dříve. Ukazuje se, že tento lék může mít své místo i ve vyšších liniích léčby. O systémové léčbě rekurentního karcinomu ovaria na BOD v sekci věnované onkogynekologickým malignitám hovořila doc. MUDr. Lýdia Heľpianska, CSc., z I. onkologické kliniky LF Univerzity Komenského a Onkologického ústavu sv. Alžbety v Bratislavě.

Zdůraznila, že ovariální karcinom patří mezi chemosenzitivní, ale nikoli chemokurabilní onemocnění. Při standardní chemoterapii u něj dochází kromě projevů toxicity k rozvoji rezistence. Potřeba nových, relativně netoxických léčebných postupů zacílených na nádorové buňky je tu tedy obzvlášť naléhavá.

Doc. Heľpianska shrnula faktory, které mohou ovlivnit efektivitu léčby druhé linie. Patří sem podle ní délka intervalu bez léčby, nejlepší dosažená odpověď po chemoterapii první linie na bázi platiny, toxicita po chemoterapii, rozsah onemocnění v čase relapsu a to, zda jde o sérologický relaps (vzestup CA 125). „Standardní léčbou rekurentního karcinomu ovaria je kombinovaná chemoterapie na bázi platiny nebo monoterapie neplatinovým lékem. Ukazuje se, že v druhé a další linii léčby ovariálního karcinomu má své místo i biologická léčba. Byla prokázána efektivita několika antiangiogenních léků. Nejvíce zkušeností a dat je u bevacizumabu,“ uvedla doc. Heľpianska. V této souvislosti zmínila např. studii OCEAN. „Ta prokázala, že kombinace bevacizumabu s karboplatinou a gemcitabinem a následná léčba bevacizumabem až do progrese vede k významnému klinickému zlepšení oproti samotné chemoterapii. Tento režim by mohl být považován za novou možnost léčby platina‑senzitivního rekurentního karcinomu ovarií.“

V pokročilé fázi klinického hodnocení jsou další léky s antiangiogenním účinkem – například cediranib nebo trebananib. „V léčbě rekurentního ovariálního karcinomu zůstávají mnohé otevřené otázky, nejen pokud jde o volbu jednotlivých přípravků a jejich kombinace, ale i o to, kdy léčbu zahájit a kdy ji ukončit,“ zakončila doc. Heľpianska.

Terapie, pro ženy, jimž není co nabídnout

Další terapeutickou oblastí, kde se bevacizumab uplatňuje, je metastatický karcinom prsu. Význam má zvláště u prognosticky závažné skupiny pacientek, které nevykazují ani pozitivitu hormonálních receptorů, ani overexpresi proteinu HER2 (jsou tedy tzv. triple‑negativní), kde je spektrum terapeutických možností velmi omezené. O vlastních zkušenostech s touto terapií na BOD v sekci věnované systémové léčbě mluvila MUDr. Vlastimila Čmejlová z Onkologické kliniky FN Motol: „Právě pacientky s triple‑negativním nádorem se podle metaanalýz zdají být populací, u které má léčba bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem největší přínos. Na našem pracovišti bylo za posledních dvacet měsíců takto léčeno sedmnáct pacientek s metastatickým triple‑negativním invazivním duktálním karcinomem prsu, které zrelabovaly lokálně do vzdálených orgánů. Tyto nemocné byly ve věku 34 až 72 let. Všechny pacientky byly v dobrém stavu podle ECOG,“ popsala MUDr. Čmejlová.

Těmto ženám byl podáván paklitaxel a bevacizumab ve čtyřtýdenním režimu – paklitaxel v dávce 90 mg/m2 byl aplikován 1., 8., a 15. den, bevacizumab v dávce 10 mg/kg byl aplikován 1. a 15. den. Léčbu doprovázela premedikace setrony, kortikoidy a antihistaminiky. „Posléze jsme režim poněkud modifikovali na třítýdenní cyklus.“

K 15. dubnu 2014 pacientky absolvovaly celkem 132 cyklů této terapie. „V současnosti sedm nemocných léčbu ukončilo pro progresi onemocnění a z toho čtyři již zemřely, deset nemocných v léčbě pokračuje bez redukce v dávkování. Tolerance terapie byla všemi pacientkami dosud hodnocena kladně, kvalita života byla zachována,“ uvedla MUDr. Čmejlová.

Metastatický karcinom prsu stále představuje nevyléčitelné onemocnění. Proto je při jeho léčbě prioritou zachování dobré kvality života – s tím souvisí i pečlivé porovnávání benefitu, který konkrétní léčebný postup přináší, a jeho toxicity.

„Pokud jde o hematotoxicitu, zaznamenali jsme hlavně neutropenii, která s největší pravděpodobností vycházela z podání chemoterapie. Dále se vyskytovala proteinurie, ta již vztah k bevacizumabu měla. Dvakrát došlo ke krvácení ze zažívacího traktu. Jednou se jednalo o melénu u nemocné, která zgeneralizovala do žaludku. V tomto případě byla terapie bevacizumabem ukončena. U druhé pacientky šlo o hemoragickou gastritis při úporném zvracení, u ní byla léčba přerušena a pak se s ní dále pokračovalo.

„Kombinace paklitaxelu s bevacizumabem v první linii metastatického HER2 negativního karcinomu prsu je účinná a bezpečná. Je také velmi dobře tolerována pacientkami s metastatickým ‚triple‑negativním‘ karcinomem prsu,“ zakončila MUDr. Čmejlová.

Zdroj: Medical Tribune