Inhalační kortikosteroidy v kontrolní léčbě astmatu

Pro léčbu průduškového astmatu platí v ČR postupy Globální iniciativy pro astma. Lékem volby u většiny pacientů s nekontrolovaným astmatem jsou inhalační kortikosteroidy (IKS). S výjimkou ciklesonidu však není možné oddělit jejich léčebné protizánětlivé účinky od účinků nežádoucích, opakovaně prokázaných již při nízkém dávkování. Proto je doporučováno nejnižší účinné dávkování.

V našich podmínkách dochází velmi často k přeléčování astmatu a bagatelizaci nežádoucích účinků IKS. Celková bilance, vyjádřená jako pomyslný index prospěch – riziko léčby je obvykle vysoce příznivá, pokud je léčba IKS indikována, volena, dávkována a vedena lege artis.

S postupy celosvětové instituce Globální iniciativy pro astma (GINA), zaštítěné WHO (www.ginasthma.org) se u nás ztotožňují příslušné odborné společnosti i Česká iniciativa pro astma (ČIPA). Materiály ČIPA nelze doporučit, neboť nebývají po dlouhou dobu aktualizovány, zatímco pojetí léčby astmatu se průběžně vyvíjí.

Léčba astmatu podle klasifikace

Farmakoterapie astmatu je podle závažnosti onemocnění a reakce na léčbu rozdělena do 5 stupňů, základním vodítkem je zde klasifikace nemoci (tab. 1). Pro astma, které je při vstupním vyšetření pod kontrolou, tzn. že jeho projevy nejsou častější než 2× týdně a jsou splněny rovněž další podmínky, je určen léčebný stupeň 1.

Jde o příležitostnou úlevovou bronchodilatační léčbu (např. Ventolinem), a to pouze při obtížích. Zahájení každodenní kontrolní léčby jednoznačně doporučuje GINA až pro astma nekontrolované, tedy při projevech minimálně 3× týdně a splnění dalších dvou kritérií (tab. 1).

Pro převážnou většinu neléčených pacientů s nekontrolovaným astmatem je doporučeno zahájení léčby 2. stupně, tedy pravidelné aplikace samotných inhalačních kortikosteroidů (IKS) v nízkém dávkování (tab. 2). Vyšší dávky obvykle nevedou k lepší kontrole astmatu, ale zvyšují riziko nežádoucích účinků (GINA, důkaz A – nejlepší průkaznost). Pro léčbu 2. stupně není doporučena ani pravidelná kombinace IKS s jinými antiastmatiky, např. s LABA v přípravcích Symbicort či Seretide (viz níže). Tato léčba je doporučena ke zvážení až pro těžší formy onemocnění, kde nelze s léčbou samotnými IKS vystačit. U částečné kontroly astmatu je kontrolní léčba ponechána na zvážení.

Přehodnocování stavu kontroly astmatu, zpočátku nejméně v tříměsíčních intervalech, by se mělo odrážet v úpravě medikace. Při dobré kontrole je doporučeno dávky IKS v uvedených intervalech stupňovitě redukovat s cílem stanovení nejnižší účinné dávky. Kontrolní léčba může být ukončena, pokud je astma při nejnižším dávkování léků pod kontrolou a symptomy se nevracejí po dobu 1 roku (GINA).

Protizánětlivá terapie inhalačními kortikosteroidy

Inhalační kortikosteroidy (IKS) jsou lékem volby u většiny pacientů s nekontrolovaným astmatem pro svůj silný protizánětlivý účinek a snižování zvýšené reaktivity dýchacích cest. U převážné většiny správně léčených astmatiků již samotné IKS velmi dobře zajišťují cíl léčby, jímž je dosažení a udržení kontroly projevů nemoci. Astma však neléčí ve smyslu ovlivnění jeho dlouhodobého přirozeného vývoje (GINA, důkaz A). Neléčí poškození bronchů a nezamezují vývoji morfologických či trvalých funkčních změn, mohou snad pouze jejich progresi zpomalit. Přetrvávájící víra v uvedené nereálné léčebné možnosti IKS, která nebyla nikdy opřena o dostatečné důkazy, vede k racionalizaci nesprávných indikací a k přehnanému dávkování.

Nekontrolované astma by mělo být, nejen v zájmu minimalizace farmakoterapie, léčeno také všemi vhodnými nefarmakologickými prostředky, zejména redukcí alergenů a iritancií. V oblasti nízkého dávkování IKS dochází k nárůstu léčebných účinků při minimálních nežádoucích účincích. Naproti tomu v pásmu vyššího dávkování při většinou málo významném nárůstu léčebných účinků narůstají rychle účinky nežádoucí.

Léčebné a nežádoucí účinky IKS

Protože astma někdy vyžaduje dlouhodobou farmakoterapii, je významná nejen její účinnost, ale stejně tak i bezpečnost. Šedesátiletý vývoj IKS usiluje o stupňování lokální protizánětlivé účinnosti v plicích při minimalizaci nežádoucích hormonálních systémových účinků. Optimální řešení tohoto cíle však u většiny přípravků nemohlo nastat. Pro léčbu nezbytný přestup IKS do plicní tkáně (plicní depozice) je totiž současně hlavní cestou léku do krve a z ní do ostatních tkání.

1) Lokální léčebné účinky. IKS potlačují hlavní články řetězce patogeneze astmatu – zánět a hyperreaktivitu dýchacích cest. Redukují projevy nemoci, potřebu dalších léků, urgentní kontroly, exacerbace, hospitalizace a mortalitu. Zlepšují kvalitu života.

2) Lokální nežádoucí účinky mohou vést k dysfonii, orofaryngeální kandidóze, kašli, dráždění v hrdle a dalších úsecích dýchacích cest včetně bronchospasmu.

3) Systémové léčebné účinky IKS vznikají po vstřebání léku do krevního oběhu působením na kostní dřeň, kde ovlivňují zrání leukocytárních progenitorů, a zřejmě i na hlubší struktury bronchů.

4) Systémové nežádoucí účinky. Přestože steroidy s lokální aplikací jsou převratem ve vývoji kortikosteroidní terapie především z bezpečnostního aspektu, je nutné s hormonálními účinky stále počítat. Projevují se u jednotlivých IKS v různé míře, jsou závislé na dávce. Často jsou nenápadného charakteru, i když současně mohou být závažné. Nevykazuje je pouze ciklesonid.

Terapeutický index vyjadřuje poměr léčebné a nežádoucí účinnosti léku.

Nejčastěji užívané IKS

Beklometason dipropionát (BDP) je u nás obsažený v přípravcích Ecobec, Becloforte, Beclomet easyhaler, Becodisks a Combair. Terapeutický index BDP je relativně příznivý, nesignifikantně horší než u budesonidu a výrazně lepší než u flutikasonu. Budesonid (BUD) v přípravcích Budiair, Giona, Miflonid, Pulmicort a Symbicort má po ciklesonidu druhý nejpříznivější terapeutický index. Doba účinku léku v plicích je prodloužená, BUD tak oproti FP či BDP může být dávkován 1× denně. Rychlá eliminace z krve vylučuje kumulaci v organismu.

Ciklesonid (CIC), přípravek Alvesco, se liší od ostatních IKS. Zanedbatelná systémová aktivita a tím i absence hormonálních účinků vyplývají především z vysoké vazebnosti na bílkoviny krve. Jeví nižší účinnost u těžkého astmatu, ale nejlepší terapeutický index u lehčích forem astmatu.

Flutikason propionát (FP) je obsažen v přípravcích Flixotide a Seretide. Jeho vysoká lipofilie souvisí s velkým distribučním prostorem a dlouhou eliminací. Nízké koncentrace FP v krvi po krátkodobé aplikaci byly proto mylnou argumentací o jeho bezpečnosti. Při ustáleném stavu, oproti krátkodobé aplikaci, hrozí u FP kumulace ve tkáních. Riziko nežádoucích účinků navíc roste s vysokou afinitou k receptorům. Indikace FP i dávkování jsou uvedenými fakty limitovány.

Nežádoucí systémové účinky IKS

Systémové hormonální účinky IKS byly opakovaně prokázány již při nízkém dávkování. U BDP a BUD jde o průměrné dávky od 200 μg denně, v případě FP již od 88 až 176 μg/den s velkou individuální variabilitou a nárůstem s dávkou. Nejnepříznivější konstelace z hlediska nežádoucích účinků vzniká tam, kde se při dobré kontrole astmatu inhalují vyšší než nízké dávky a u dětí (tab. 1).

1) Porucha funkce kůry nadledvin. Často jde o lehké snížení syntézy kortisolu jako reakce na IKS v krvi s nejasným klinickým významem. Může jít ale i o snížení adrenokortikální rezervy s možnou manifestací při náhlém vysazení léčby, úrazu, operaci či infekci, kdy nadledvinky již nejsou schopny zvýšit produkci. Tyto situace vedou vzácně i u léčby IKS k těžkým stavům selhání nadledvin s život ohrožujícími důsledky. Vyskytují se i případy Cushingova syndromu.

O laboratorní a klinické supresi nadledvinek v průběhu léčby IKS vypovídají desítky studií. V práci Whiteové splnilo přísná kritéria adrenální hypofunkce 35 % dospělých astmatiků s FP v průměrné dávce 745 μg denně, zásadně se nelišili od astmatiků s 26 mg prednisonu denně (54 % pacientů). Významný byl též nález adrenální hypofunkce u pacientů se středním a nízkým dávkováním IKS.

Rozsáhlý průzkum Todda zjistil 28 dětských a 5 dospělých astmatiků s těžkou akutní adrenální krizí v důsledku léčby IKS, často s kritickou hypoglykémií a kómatem. Z 33 pacientů s akutní adrenální krizí jich 30 užívalo flutikason (FP), nejčastěji v dávce 500 až 1 000 μg denně, 1 FP + BUD a 2 BDP.

Četné další materiály varují před adrenální insuficiencí při vyšších dávkách všech IKS, nejčastěji FP, s výjimkou ciklesonidu. Změna funkce nadledvin byla také zjišťována při nízkých dávkách IKS.

2) IKS a osteoporóza. Richy v systematické review potvrdil pokles kostní denzity po dávkách BDP od 686 μg a BUD od 703 μg denně, alteraci markerů kostního metabolismu již po dávkách IKS nižších než 200 μg denně. V české populaci byl vyšetřením 566 dětí prokázán 18% výskyt osteoporózy u astmatiků léčených převážně FP od 200 μg/den po dobu 1 až 2 let. Zlepšení po snížení dávek IKS nebo jejich nesteroidní náhradě svědčilo pro glukokortikoidy indukovanou osteoporózu (graf). Zdravé kontroly měly kostní nálezy normální. Ve studii CAMP bylo zjištěno signifikantní snížení kostní denzity po 4‑ až 6leté léčbě budesonidem 2× 200 μg u adolescentních chlapců. Navíc tyto zprůměrované výsledky nevypovídají o jedincích při vysoké variabilitě individuální citlivosti.

3) Zpomalení růstu, přetrvávající po více let, bylo opakovaně prokázáno již po 200 μg FP, BUD či BDP denně. Dřívější údaj o neovlivnění konečné dosažené tělesné výšky nebyl nikdy doložen kvalitní studií a je přehodnocen po dlouhodobých výsledcích nezávislé studie CAMP. Pro vysoké dávkování, kde lze předpokládat ještě výraznější účinky na růst, dlouhodobé studie neexistují. U hypersenzitivních jedinců jsou nálezy těžké poruchy růstu navíc jednoznačně patrné již při nižším dávkování IKS. V praxi je nutné dítě s IKS pravidelně měřit a hodnotit grafy růstu i růstové rychlosti.

4) Kožní změny – atrofie, hematomy a zhoršená hojivost – jsou časté u dávek IKS nad 800 μg denně.

5) Psychické poruchy. V důsledku dávek IKS 400 až 800 μg denně byla zjištěna nespavost, porucha koncentrace (GINA), dále pak nekorigované chování, agresivita, excitabilita, neklid, změny nálady, nervozita, zhoršení prospěchu ve škole, enuréza, deprese a mánie.

Méně častými důsledky léčby IKS, ale bezpečně prokázanými, jsou katarakta, glaukom, změny v krevním obrazu a zhoršení glukózové tolerance. Význam nežádoucích účinků narůstá tam, kde je k onemocnění dispozice nebo již nemoc probíhá. Pro definitivní zhodnocení nežádoucích účinků IKS chybějí velmi dlouhodobé studie s různými IKS v celém rozsahu dávkování.

Porovnání nežádoucích účinků IKS nejeví vždy shodné výsledky. Podle stěžejní metaanalýzy Lipworthe je suprese kůry nadledvin při inhalování flutikason propionátu podstatně větší než u ostatních IKS a odpovídá desetinásobné orální dávce prednisonu. 750 μg FP denně tak způsobuje stejnou adrenální supresi jako 7,5 mg prednisonu. FP jevil v léčebném dávkování 4,3× větší supresi tvorby kortisolu než budesonid a 1,9× větší než BDP. Pořadí IKS, seřazených podle terapeutického indexu od nejlepšího k nejhoršímu, je tedy stanoveno následovně: 1. ciklesonid, 2. budesonid, 3. beklometason dipropionát, 4. flutikason propionát.

Význam inhalačního systému

Na účinnost IKS má značný vliv inhalační systém. Některé oblíbené inhalační systémy jsou dnes již málo vyhovující. Jde zejména o systém Diskus u práškových forem přípravků Seretide či Flixotide, který generuje částice relativně velkých rozměrů s nežádoucím dopadem zejména na působení léku v dýchacích cestách i jeho nežádoucí účinky. Regulovatelnou velikost částic, klíčovou pro správnou distribuci léku v dýchacích cestách a plicní depozici, jeví např. sprejový systém Modulite v přípravcích Budiair a Combair.

Sprejové inhalační systémy (MDI) umožňují aplikaci i při nízké inhalační rychlosti. Zlepšují nasměrování léku do plic, umožňují nižší dávkování a jeví méně lokálních nežádoucích účinků. Hlavním přínosem systému MDI je průnik malých částic s farmakem až do nejmenších bronchiolů, kam se práškové formy nemohou dostat. Zajišťují tak přeléčení největší plochy respiračního traktu postižené zánětem. Nevedou však u dnešních přípravků ke zvýšení bezpečnosti. Stoupající plicní dostupnost a depozice zvyšují i dostupnost systémovou.

Agonisté β2 adrenergních receptorů

Pro dlouhodobou kontrolní aplikaci připadají v úvahu β2 adrenomimetika s dlouhodobým působením (LABA) v kombinaci s IKS u osob starších 5 let. V ČR jsou používány fixní kombinované přípravky Seretide, Symbicort a Combair. Podle GINA může být dětem starším 5 let tato kombinace indikována pouze v případech, kdy ani navýšení monoterapie IKS nevede ke kontrole onemocnění, při léčbě 4. stupně. U dospělých jsou i alternativy jiných postupů. Do 5 let věku neexistuje žádná indikace kombinované léčby IKS + LABA (GINA).

Zatímco indikace uvedené kombinace jsou konsensuálně jednoznačně vymezeny, o účincích přetrvávají diskuse. Preventivní působení proti exacerbacím astmatu nebylo u dětí potvrzeno tak jako u dospělých (GINA). GINA také varuje před nebezpečím vzniku relativní refrakterity adrenergních receptorů ke všem β2 mimetikům s rychlým nástupem účinku, ať s krátkodobým či dlouhodobým působením, což může vést ke ztížení průběhu i léčby nemoci.

Pojetí a přísné vymezení preventivní aplikace LABA s IKS u dětí podle GINA odpovídá výsledkům metaanalýzy Amerického úřadu pro kontrolu léčiv a potravin (FDA), který zhodnotil účinky LABA u 60 954 dětí ze 110 studií. Podle ní mají dětští astmatici s LABA ve věku 4 až 11 let 15× větší riziko těžkých komplikací oproti dětem bez LABA (95% CI, 3,24 až 26,4). U pacientů ve věku 12 až 17 let je riziko těžkých komplikací s LABA 5,5× větší (95% CI, 0,21 až 10,92). Také u dospělých s LABA udává FDA zvýšené riziko život ohrožujících exacerbací astmatu i úmrtí. Zpráva FDA z roku 2010 dále uvádí, že není dosud známo, zda kombinace LABA s IKS riziko těžkých komplikací alespoň snižuje. Proto doporučuje kombinaci IKS + LABA jen v případech nezbytně nutných se zrušením této medikace v okamžiku, kdy nezbytná nutnost pomíjí. V současnosti se jako varianta nabízí nefixní kombinace IKS + LABA s indikací intermitentní, např. jen na noc či ráno.

Z druhého pohledu, na kombinaci IKS s LABA existují i podstatně příznivější názory, než je uvedeno v doporučení GINA nebo FDA, např. v České iniciativě pro astma (ČIPA). V konsensu ČIPA je kombinovaná léčba IKS + LABA doporučována i dětem do 5 let, byť zamlženě, na rozdíl od všech významných světových konsensů, kde takovéto doporučení nikdy nebylo uvedeno.

Nadužívání IKS a LABA v ČR

Přehnané dávkování IKS je u nás velmi častou a zbytečnou chybou, obzvláště u lehkých forem astmatu, kde navíc dochází k vícenásobné vstřebatelnosti léku z plic do krve. Výsledky orientačního rozboru léčby dětských astmatiků ve čtyřech oblastech ČR za poslední 3 roky upozorňují na celkově 9× vyšší spotřebu inhalačních kortikosteroidů, než by odpovídalo doporučení GINA. V případě kombinace IKS + LABA spotřeba převyšuje doporučenou léčbu přibližně 65× (více k této problematice na www.alergieimunita.cz). Výsledky rozboru korelují i se sumářem preskripce IKS v ČR za rok 2010 i s rozborem léčby z DL Cvikov. Praktická doporučení pro léčbu inhalačními kortikosteroidy pak obsahuje tab. 3.

------

autor: MUDr. Jiří Novák,
Ambulance pro klinickou imunologii

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune