Inhalační anestetika – ne/jde o to, jaká používáme?

Nestává se často, aby při zahájení firemního sympozia zněla sálem rocková hudba. Sympozium farmaceutické společnosti AbbVie věnované inhalačním anestetikům a sevofluranu na XXIV. kongresu České společnosti anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny ČLS JEP (ČSARIM) však bylo výjimkou. Otevírala je písnička skupiny Deep Purple. Byly k tomu dva důvody, které posluchačům vysvětlil předsedající, profesor Vladimír Černý. Prvním bylo, aby si posluchači toto sympozium zapamatovali. Důkazem, že se to povedlo, jsou i tyto řádky. Druhý důvod objasnil profesor Černý až v závěru svého vystoupení a ani my nechceme pointu dopředu prozrazovat. Kdo ji chce znát, měl by dočíst článek až do konce. Jinak – aby nedošlo k mýlce, přednášející se věnovali výhradně inhalační anestezii. V prvním sdělení se profesor Cvachovec zamyslel nad tím, zda jsou inhalační anestetika rutinním, nebo stále překvapujícím tématem oboru. Ve druhém příspěvku docent Mixa položil otázku, zda je při celkové anestezii namístě předběžná opatrnost s ohledem na mentální vývoj dětí. Závěr sympozia patřil profesoru Černému, který přispěl sedmi fakty, jež bychom o inhalační anestezii měli vědět, i když ji třeba vůbec nepoužíváme.

Otázky, na něž hledá celková anestezie odpověď

„Cílem dnešního setkání je diskutovat otázku, jaký je vztah anestezie k zotavení, kognitivní dysfunkci a vývoji mozku zejména v dětském věku. Dále bychom se měli ptát, jak by měl současný stupeň poznání ovlivňovat náš postoj k celkové anestezii a zda je nutné tento postoj modifikovat. Celkovou anestezii podstupuje ročně ve světě 200 milionů pacientů, v České republice kolem 850 000, a tedy i malá procentuální změna v některém z ukazatelů klinického výsledku se může ve výsledku týkat velkého počtu pacientů. Anestezie je z pohledu časných komplikací bezpečná, ale nevíme jistě, jaký má dlouhodobý dopad na orgánové funkce, především mozek. Máme řadu důkazů z oblasti neurobiologie a neurověd svědčících o tom, že jakákoli manipulace s CNS zanechává celoživotní nesmazatelnou stopu na mnoha úrovních. Současný stav odborného poznání nám neumožňuje označit některé anestetikum či techniku za tu ‚nejlepší‘, rozhodující se zdá být spíše osoba anesteziologa než volba anesteziologické techniky. Naše pacienty samozřejmě zajímá, zda existuje souvislost mezi celkovou anestezií a zvýšením rizika demence. Podle současných důkazů se zdá, že souvislost je a že je ovlivněna i dalšími faktory. Nelze opomenout především tzv. crosstalk mezi orgány (mozek vs. ostatní orgány), začínají se objevovat i dříve nepoznané souvislosti (např. role mikrobiomu ve vztahu k mozku aj.). V souvislosti s výskytem demence se také ukazuje, že vyšší konektivita mezi pravou a levou hemisférou snižuje riziko rozvoje demence po celkové anestezii. V budoucnu možná medicína dokáže mazat nepříjemné paměťové zážitky v souvislosti s celkovou anestezií a obnovovat ztracenou paměť, pokud se výsledky experimentálních studií naplní v klinické praxi,“ řekl v úvodu sympozia prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D., FCCM, přednosta Kliniky anesteziologie, perioperační a intenzivní medicíny Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem.

Protektivní účinky inhalačních anestetik

Prof. MUDr. Karel Cvachovec, CSc., MBA, z Kliniky anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 2. lékařské fakulty a Fakultní nemocnice v Motole přinesl řadu důkazů o přidané hodnotě inhalačních anestetik, zejména v kardiologii. Výběr halogenovaných éterů je omezený a žádné nové přípravky nepřibývají. Potřeby oboru však zcela naplňují. Jejich účinek je pleiotropní a v anesteziologii se využívají především k ovlivnění synaptické aktivity receptorů GABA a NMDA. „Tato anestetika navozují reverzibilní ztrátu vědomí a veškerého čití, avšak reverzibilita je dnes oprávněně zpochybňována, protože existují důkazy o účincích časově přesahujících dobu setrvání inhalačních anestetik v organismu. Rád bych se však soustředil na téma možné orgánové protekce při použití těchto látek. Ukazuje se, že určité populace pacientů inhalační anestetika ochrání před ischemicko‑reperfuzním (IR) poškozením především myokardu,“ řekl profesor Cvachovec.

Protektivní účinek inhalačních anestetik v kardiologii

Po vzniku ischemického poškození a následném obnovení cirkulace v zasaženém orgánu dochází k další destrukci buněk, na níž se zřejmě podílejí volné kyslíkové radikály, iontová dysbalance, aktivace proteáz, indukce apoptózy a aktivace zánětlivých mechanismů. Již před 25 lety bylo zjištěno, že je‑li myokard vystaven epizodám ischémie, lépe snáší všechny další ischemické epizody (ischemická prekondice). Obdobným způsobem chrání myokard před IR postižením i všechna halogenovaná inhalační anestetika. Klasické studie prokázaly, že dlouhodobá anestezie inhalačními anestetiky s následnou pauzou vede u pokusných zvířat při koronární okluzi a reperfuzi k výrazně menšímu poškození myokardu. Nezáleží na typu použitého anestetika, na délce pauzy nebo ischémie ani na zvířecím druhu. V rané fázi, která trvá asi dvě hodiny, se uplatňuje dominující vliv na buněčné a mitochondriální ATP řízené kaliové kanály, v druhé fázi trvající dva až tři dny dominuje genová exprese ochranných proteinů. Expozice inhalačním anestetikům nemusí být masivní, zjevný efekt se dostavuje již při čtvrtině minimální alveolární koncentrace (MAC).

Prekondice není jedinou možností ochrany myokardu. Jak bylo rovněž na zvířecím modelu prokázáno, daleko intenzivnější ochrana myokardu před IR poškozením nastává, jestliže je sevofluran podán jak před ischémií, tak i během reperfuze. Další práce sledující pacienty s myokardiální revaskularizací ukázala, že pacienti, u nichž byl před revaskularizací podán sevofluran, vykazovali nejmenší známky poškození myokardu, vyšší translokaci různých ochranných proteinů a menší poškození ledvin. „Nás ale zajímá pozitivní klinický efekt. Ten byl prokázán na několika robustních studiích. Tam, kdy byl při kardiochirurgických výkonech použit desfluran či sevofluran, byli pacienti hospitalizováni kratší dobu a měli výrazně nižší riziko úmrtí během jednoho roku. Rozdíl proti totální intravenózní anestezii (TIVA) byl jednoznačný. Rovněž z výsledků metaanalýz klinických studií provedených na téměř sedmi tisících kardiologických pacientů vyplývá, že užití halogenovaných inhalačních anestetik snižuje pravděpodobnost úmrtí v perioperačním období. Je tedy možné formulovat odborné doporučení, že celková anestezie v kardiochirurgii dospělých by měla být prováděna s využitím inhalačních anestetik,“ uvedl profesor Cvachovec.

Třetím mechanismem ochrany těchto anestetik, který je potřeba zmírnit, je příznivý vliv na integritu glykokalyx v koronárním cévním řečišti a menší míru jeho poškození. To vede k lepšímu koronárnímu průtoku, menšímu úniku transudátu do intersticia, menší extravazaci náhradních koloidních roztoků a menšímu vzrůstu koncentrace hyaluronanu v plazmě.

Protekce v jiných oborech

„Zda existuje protektivní vliv inhalačních anestetik na mozek, zatím nevíme. Přestože existují studie na zvířecích modelech, nejsme schopni zformulovat žádné doporučení, byť pozitivní vliv předpokládáme,“ konstatoval profesor Cvachovec. Inhalační anestetika ale snižují četnost výskytu renálního poškození u kardiologických pacientů. Anestetika z důvodu analgosedace lze podávat i u uměle ventilovaných pacientů, kde jejich podání zkracuje dobu extubace. Vliv na délku hospitalizace, délku pobytu v intenzivní péči nebo mortalitu ale prokázán nebyl. Sevofluran snižuje produkci některých mediátorů a zlepšuje funkci plic při modelovém astmatu. Randomizovaná studie v hepatologii ukázala, že tam, kde se při transplantaci jater používají k celkové anestezii halogenovaná inhalační anestetika, dochází méně často k časné dysfunkci transplantátu a úmrtí v bezprostředním pooperačním období. U modelových pacientů s ICHS došlo po použití sevofluranu k méně vyznačené depresi ST a menšímu vzestupu srdečného troponinu (cTnl) ve srovnání s jinými anesteziologickými technikami. Otázkou zůstává, zda je možné podávat halogenovaná inhalační anestetika až v období reperfuze, po perkutánní koronární intervenci (PCI) nebo obnovení cirkulace po zástavě. Experimenty na zvířecích modelech ukazují, že protektivní účinek existuje a zlepšuje přežívání, ale je třeba vyřešit řadu dílčích podotázek.

„Závěrem lze tedy říci, že moderní prchavá anestetika vykazují mimo jiné kardioprotektivní účinky obdobné ischemické prekondici, ať již jsou podána před ischémií, během ní, či po ischémii během reperfuze, nejlépe však průběžně. Klinický přínos je prokázán v kardiochirurgii, v ostatních oborech ho předpokládáme, ale důkazy nejsou dostatečně silné,“ uzavřel profesor Cvachovec.

Inhalační anestetika v dětské anestezii

Doc. MUDr. Vladimír Mixa, Ph.D., působící rovněž na KARIM Fakultní nemocnice v Motole, zahájil svoje sdělení slovy: „Otázka vlivu anestetik na rozvíjející se dětský mozek je v současné době velmi diskutovaná, a proto je toto téma i náplní mé přednášky.“ Anestezie v dětském věku je svébytná součást anesteziologie. Indikací k dětské anestezii je podstatně více než v péči o dospělé. Kromě chirurgických indikací je třeba přidat i anestezie pro diagnostické výkony. Ročně je v České republice podáno dětem přibližně 100 000 anestezií. Dětští anesteziologové používají tzv. velkou pětku léků, které považují za účinné, spolehlivé a bezpečné – midazopam, sufentanyl, sevofluran, cisatrakurium a levobupivakain, využívá se také ketamin a propofol. Pochybnosti však stále vyvolává bezpečnost celkových anestetik vzhledem k dozrávající mozkové tkáni.

Celková anestetika a jejich vliv na dětský mozek

„Poruchy kognitivních a behaviorálních funkcí jako následek celkové anestezie prodělané v prenatálním období a prvních letech života jsou nosným tématem anesteziologických kongresů i laických internetových debat. Jasnou odpověď přesto zatím nemáme,“ konstatoval docent Mixa. Příčinou poškození může být ovlivnění neurogeneze – funkčního a morfologického dozrávání CNS, jehož základem je fyziologická apoptóza nadbytečných neuronů postihující 50 až 70 procent založených neuronů. Dále je neurogenezí míněna diferenciace neuronů z kmenových buněk a jejich migrace do míst další funkční specializace, synaptogeneze a dozrávání vytvořené synaptické sítě axonální myelinizací. To vše je mimořádně zranitelný proces, který probíhá přibližně od 24. gestačního týdne do čtvrtého až šestého roku života. Proces dozrávání CNS je řízen cestou receptorů NMDA a GABA, a právě zde dochází ke křížení s mechanismem působení celkových anestetik. Navíc receptory NMDA se významně a přímo podílejí na procesech paměti a učení. Podezření, že v kritickém období celkovými anestetiky ovlivňujeme systém dozrávání CNS, je tedy nasnadě.

Existují důkazy svědčící pro neurotoxicitu celkových anestetik?

Poměrně nedávno, v roce 1999, byla popsána blokáda receptorů NMDA centrálního nervového systému látkami užívanými v anesteziologii. Následovaly další práce, které se zabývaly již konkrétními účinnými látkami. Všechny práce však byly experimentální, vzniklé na zvířecích nebo in vitro modelech. Přesto jsou jejich výsledkem určité obavy, především z používání isofluranu, N2O a ketaminu. Určité mírnější toxické vlivy byly objeveny i u propofolu, sevofluranu a midazolamu. Zásadní klinická retrospektivní studie (Di Maggio) porovnávala chování stejně velkých skupin neoperovaných a pro hernioplastiku anestezovaných dvou‑ až tříletých dětí a také operovaných dětí s neoperovanými sourozenci. V dospělosti u nich zjistila o 60 procent vyšší riziko poruchy chování ve srovnání s neoperovanou populací i to, že každá další anestezie riziko zvyšuje. Podobné výsledky přinesla další velká studie (Wilder) hodnotící následky počtu anestezií a jejich délky na vznik ADHD. Shledala, že jedna anestezie vliv nemá, ale dvě a více zvyšují riziko o 50 procent stejně jako anestezie delší než 120 minut. „Musíme si uvědomit, že tyto práce mají řadu nevýhod. Srovnávají populaci, která byla anestezovaná v dobách, kdy se používaly zcela jiné anesteziologické techniky, než se používají teď. Nezohledňují také další vlivy, jako je hospitalizace, sociální prostředí nebo například chirurgické komplikace, které mohou behaviorální funkce ovlivnit ještě výrazněji než anestetika,“ upozornil docent Mixa.

FDA a Evropa reagují na podezření ze studií

Publikace studií vyvolala velký zájem v odborných i laických kruzích. Proto FDA v roce 2010 zahájila projekt SMARTTOTS (Strategies for Mitigating Anesthesia‑Related Neurotoxicity in Tots – www.smarttots.org), jehož součástí jsou čtyři zásadní studie (GAS, PANDA, MASK, Recognition Memory Study). Jejich cílem je ověřit to, co už bylo realizováno, avšak sledování provádět za standardizovaných podmínek. První předběžné výsledky již před rokem vydala studie GAS, PANDA a MASK, avšak tyto výsledky nejsou nijak specifické. Nebezpečí neurotoxicity celkových anestetik ale jednoznačně nevylučují. FDA reagovala na sklonu roku 2016 varováním, že léky užívané v celkové anestezii a sedaci dětí pod tři roky věku nebo u žen v třetím trimestru gravidity mohou při opakovaném podání nebo při anestezii delší než tři hodiny mít vliv na vývoj dětského mozku. Následovalo doporučení FDA, aby obaly jedenácti léků běžně užívaných v anestezii dětí, které ovlivňují receptory NMDA a GABA, včetně anesteziologických plynů, obsahovaly varování o možném ovlivnění dětského mozku. Evropa odpověděla konsensem odborných společností (ESA, ESPA, EACA) vydaným v roce 2017 formou komuniké v European Journal of Anaesthesiology (EJA). Konsensus doporučuje nesdílet varování FDA v plném znění. Výhrady jsou zejména proti nedostatečně podložené věkové hranici tři roky a délce trvání anestezie více než tři hodiny jako rizikovému faktoru neurotoxického poškození. Hypotetická rizika z experimentů na tkáních či zvířatech nelze jednoznačně přenášet do anestezie dítěte. Konsensus také vyjádřil obavu z překotného odkládání a redukce počtu anestezií.

Jaký postoj zaujmout?

„Náš postoj by měl být především racionální. Mechanismy neurotoxického účinku nejsou podrobně prozkoumány, ale nelze je podceňovat ani přehlížet. Nepotřebujeme žádný metodický pokyn. Stačí konstatování, že současné znalosti a dostupné experimentální a klinické důkazy nejsou dostatečné ke změně anesteziologické praxe. K eliminaci rizika je potřeba volit vhodné anesteziologické postupy a zvážit indikaci anestezie. Tady se obávám kolize indikací anestezie mezi velkými nemocnicemi a privátní sférou. Moje doporučení ohledně anestezie vhodné pro malé děti je používat anestetika z ‚velké pětky‘, omezit propofol i ketamin a zcela vyřadit isofluran a N2O. Důležité je k dětské anestezii přistupovat zodpovědně tak, abychom nepotencovali možnou neurotoxicitu výraznými pochybeními ve vedení anestezie,“ řekl docent Mixa, který posluchačům rovněž poskytl návod, co říci rodičům k celkové anestezii dítěte a jak odpovídat na jejich dotazy ohledně neurotoxicity. „Vychází řada nových studií, a to nejen v anesteziologických periodikách. Jedná se o retrospektivní práce, ale s moderními anestetiky a kompaktními soubory pacientů. Bohužel ani jedna zatím nepřinesla jednoznačný výsledek. Zveřejněné studie připouštějí nebezpečí poškození dětského mozku anestetikem, ale neshodují se v riziku, délce, počtu opakování anestezie ani věku pacienta,“ rozloučil se s posluchači docent Mixa.

A na závěr…

Závěrečného slova se ujal opět profesor Černý, který shrnul celé sympozium do šesti klíčových bodů. Vybídl k tomu, aby se anesteziologové nebáli používat inhalační anestetika, protože riziko zachovaného vnímání během inhalační anestezie je nižší než s TIVA. Připomněl, že každé anestetikum indukuje inflamatorní změny v CNS. Dále že současný stav odborného poznání neumožňuje z pohledu dopadu na kognitivní funkce rozdělit inhalační anestetika na jednoznačně lepší a horší. Jakkoli nelze riziko akcelerace demence v souvislosti s anestezií vyloučit, pacienty ohrožuje mnohem více neadekvátní hloubka anestezie anebo výkyvy fyziologických funkcí než výběr použitého anestetika. Zásadní je informovat pacienty o tom, že anestezie může vést k přechodnému zhoršení kognitivních funkcí. Možné dopady anestezie na kognitivní funkce by měly být součástí diskuse o indikaci výkonů zejména tam, kde jsou pochybnosti o jejich přínosu. A ještě slibovaná odpověď na otázku profesora Černého, co má Deep Purple společného se sevofluranem (Sevorane): „Je jim sice dost let, ale pořád stojí za to.“

K VĚCI...

Jak mluvit s rodiči o dětské anestezii

Co říci rodičům?

• Vašemu dítěti bude podána anestezie podle nejnovějších lékařských poznatků.

• Anestezie je nezbytná pro operační nebo diagnostický výkon, eliminuje stres a bolest.

• Bude vybrána forma anestezie optimální pro daný výkon.

• Anesteziolog bude během výkonu neustále sledovat životní funkce dítěte, hloubku anestezie, úroveň potlačení bolesti.

• Zodpovíme jakýkoli váš dotaz i dotaz vašeho dítěte.

Co odpovědět, pokud se rodič zeptá na toxicitu?

• Nejsou přímé důkazy pro poškozování dětského mozku anestetiky.

• Je oprávněné tvrdit, že případné psychické a fyzické poškození dítěte výkonem provedeným bez anestezie je daleko závažnější než toxické účinky anestetik.

Zdroj: MT