Individualizovaná substituční léčba IgG u pacientů s primární imunodeficiencí

Oficiální časopis Britské imunologické společnosti Clinical and Experimental Immunology uveřejnil v únoru letošního roku článek Stephena Jollese (a spoluautorů) Current treatment options with immunoglobulin G for the individualization of care in patients with primary immunodeficiency disease, a to k uctění památky dr. Jeffrey S. Baggishe, popularizátora imunologie a medicíny jako takové, ředitele medicínského oddělení CSL Behring v Pensylvánii, USA. Doktor Jeff S. Baggish je autorem publikace Jak funguje imunitní systém, v níž v devadesátých letech všem, tedy i laikům, na 193 stránkách vysvětlil, co to je lidská imunita. Zemřel loni tragicky ve věku 50 let. Také na jeho počest uveřejňujeme to nejdůležitější, co sdělení S. Jollese přináší.

Primární deficience protilátek (Primary Antibody Deficiences, PAD) vyžaduje celoživotní léčbu – substituci imunoglobulinem G (IgG), aby se snížila incidence závažných infekcí. Obě v současnosti dostupné možnosti terapie – intravenózní a subkutánní – jsou účinné a dobře snášené, přestože každá z nich má svá pozitiva i negativa. Je však potěšitelné, že máme možnost personalizované léčby, při níž je terapeutický režim upraven podle stavu i přání každého pacienta a pochopitelně i jeho rodiny. Základem úspěchu je především adherence k léčbě, a proto je nutná pečlivá edukace pacienta/rodiny, aby rozuměli podstatě onemocnění a principům substituce IgG. Subkutánní aplikace (SCIG) je atraktivní pro mnoho nemocných, protože je spojena s nižším výskytem systémových nežádoucích účinků, má flexibilní dávkování a připouští aplikaci jak doma, tak ve zdravotnickém zařízení. Domácí aplikace vyžaduje spolupráci pacienta/rodiny a samozřejmě souhlas a dohled zdravotnického profesionála. Intravenózní podání (IVIG) je v naprosté převaze případů prováděno na zdravotnických pracovištích. Jen část pacientů má dlouhodobý periferní žilní vstup a je schopna si IgG aplikovat do žíly doma. Centrální porty nejsou pro nemocné s PAD vhodné pro vysoké riziko infekce. Oba způsoby léčby však poskytují dobrou ochranu před infekcí a umožňují život vysoké kvality.

Kritéria volby

Byl již shromážděn dostatek důkazů o tom, že volba způsobu aplikace spočívá v jednoduchém rozhodnutí pacienta: buď IVIG jednou měsíčně, nebo SCIG jednou týdně. Co vede pacienty k rozhodnutí? Svou roli hraje celková měsíční dávka k dosažení doporučené koncentrace IgG v plazmě (a její pokles ke konci aplikačního cyklu), četnost aplikací, snadná manipulace s aplikačními pomůckami, počet aplikačních míst, místo aplikace (doma, nebo u lékaře), poskytovaná podpora a informace od zdravotníků, výskyt, tíže a frekvence nežádoucích účinků, a to i těch, které souvisejí s přípravou na aplikaci a managementem možných potíží (například bolest hlavy po IVIG, únava apod.).

Nejdůležitějším kritériem výběru je zajištění dostatečné koncentrace IgG v plazmě, která zaručuje dobrou rezistenci vůči infekcím. Tento aspekt vedl po dlouhá léta k preferenci IVIG, ale data z poslední doby prokázala, že SCIG je neméně účinná.

Cílem substituce IgG je snížení incidence závažných infekcí a prevence postižení orgánů, jako jsou třeba bronchiektazie či autoimunitní onemocnění zažívacího traktu, nebo zpomalení poklesu plicních funkcí u progresivního plicního onemocnění. Nezanedbatelným kritériem je kvalita života nemocných/jejich rodin.

Základem správné léčby je stanovení přesné diagnózy a zařazení pacientů do vhodného léčebného režimu. Některé laboratorní metody nemusejí vždy poskytnout spolehlivé výsledky, protože koncentrace imunoglobulinů mohou být ovlivněny třeba vakcinací. Například imunitní reakce na 23valentní vakcínu proti pneumokokům může zastřít potřebu dlouhodobé substituce IgG. Naopak je někdy vhodné přerušit léčbu k tomu, aby mohl být pacient s PAD účinně očkován, protože substituce IgG může blokovat tvorbu specifických protilátek. Vždy a každý případ je nutné posuzovat individuálně.

Také různá životní období a s nimi spojený životní styl mají své specifické potřeby.

Farmakokinetické hledisko

Po podání IVIG dochází k vysokému peaku koncentrace IgG v plazmě a pak následuje pokles až do rovnovážného stavu, kdy IgG přestupuje jak z vaskulárního kompartmentu do extravaskulárního, tak zpět do intravaskulárního. V důsledku katabolismu však dochází před další aplikací IVIG k „zánikovému fenoménu“, kdy je koncentrace IgG v plazmě nízká, což může vést k vyššímu riziku infekcí, únavě a pocitu nemoci. Pro tuto skutečnost svědčí i nedávno publikovaná data, která říkají, že ve 3. až 4. týdnu po aplikaci IVIG stoupá riziko infekce. Tomu lze předejít buď zkrácením intervalu mezi aplikacemi IVIG, nebo převedením na SCIG. IVIG se dává přednost v případech, kdy je PAD spojena se sníženým počtem trombocytů a bílých krvinek. Naopak pro pacienty s gastrointestinálními nebo renálními potížemi je vhodnější pomalu se vstřebávající IgG ze SCIG.

Po aplikaci SCIG vznikne podkožní depo, z něhož se IgG pozvolna uvolňuje, a tak udržuje relativně velmi stabilní koncentraci IgG v plazmě. V počátcích léčby, kdy je žádoucí co nejdříve zvýšit koncentraci IgG alespoň na 5 g/l plazmy, lze zahájit terapii úvodní aplikací IVIG nebo každodenními aplikacemi SCIG, což představuje výbornou příležitost pro zácvik aplikace, protože v této době je pacient se svým rodičem v trvalé péči zdravotnického zařízení. Po dosažení dostatečné koncentrace IgG (zpravidla po pěti až šesti aplikacích) má pacient/ošetřovatel také dost zkušeností s aplikací SCIG. V dalším období je pak SCIG aplikována v týdenním intervalu (3–4 týdny) za kontroly koncentrace IgG v plazmě po dobu šesti měsíců. Týdenní aplikace SCIG zajistí dostatečnou koncentraci IgG zhruba za tři až čtyři týdny.

Po dosažení rovnovážného stavu – stabilních koncentrací IgG se sleduje dostatečnost léčby podle klinických známek. Výrazný pokles koncentrace IgG v týdenním režimu podání SCIG není pravděpodobný a v praxi jej nevídáme, tvrdí autoři. U SCIG nejsou přítomny systémové nežádoucí reakce jako u IVIG. Místní podkožní a kožní reakce jsou nejčastějšími nežádoucími účinky SCIG a po prvních aplikacích mizejí. Mnohdy je velmi žádoucí konzultace zdravotnického pracovníka, která vede k zmírnění až vymizení nepříjemných (nikoli nebezpečných) nežádoucích účinků.

Ekonomická data

Domácí aplikace SCIG je spojena s téměř polovičními náklady na zdravotní péči oproti nemocničnímu podání IVIG, což potvrzují kanadská studie a studie z Britské Kolumbie. Pacientská organizace pro primární imunodeficience (IPOPI) zjistila, že SCIG v domácím prostředí vede i k časové úspoře. Možná trvá aplikace SCIG déle než IVIG, ale není nutné cestovat do zdravotnického zařízení a čas infuze lze doma využít i pro jinou činnost (studium, četba apod.). Ekonomické výsledky však nejsou napříč zeměmi zcela konzistentní a liší se například také podle výše úhrad poskytovaných na zdravotní výkony.

Dávkování

Substituce IgG by měla být zcela individuální a její dávkování záleží i na takových okolnostech, jako je častost infekce, nutnost užívání antibiotik, orgánové změny (bronchiektazie), počet dnů školní/ pracovní absence, základní diagnóza (na chromosom X vázaná agamaglobulinémie vs. běžná variabilní imunodeficience, CVID), přítomnost protilátek proti IgA, zánětlivé markery, beta‑2 mikroglobulin a další nálezy. Přes všechny rozdíly je léčebným cílem dosáhnout koncentrace IgG v plazmě alespoň 5 g/l, podle jiných autorů je optimální koncentrace nad 7 až 8 g/l. Vyšší hodnoty jsou doporučovány pro nemocné s bronchiektaziemi a geneticky podmíněnou agamaglobulinémií vázanou na chromosom X.

V praxi se zpravidla začíná s dávkou 400 až 600 mg/kg hmotnosti každé 3–4 týdny v případě IVIG, resp. 100 až 150 mg/kg hmotnosti každý týden v režimu SCIG. Jsou autoři, kteří zdůrazňují, že nejdůležitějším kritériem úspěšné terapie a tedy dostatečné dávky IgG je absence infekcí.

Intervaly mezi aplikacemi

Rozsah možností se pohybuje od intervalu jednou za čtyři týdny (IVIG) po aplikaci několikrát během jednoho týdne (SCIG). US Immune Deficiency Foundation v roce 2007 zjistila, že 56 procent pacientů dostává IVIG každé čtyři týdny, 27 procent každé tři týdny a 11 procent každé dva týdny. Jen malý počet pacientů má intervaly mezi IVIG delší než čtyři týdny.

Poslední doporučení odborných společností jak v USA, tak v Evropě upřednostňují podání IVIG jednou za tři až čtyři týdny. U SCIG se dává přednost aplikaci jednou týdně, ale nevylučují ani každodenní podání, či dokonce ani podání jednou za dva týdny. Záleží na tolerabilitě dávky, časových možnostech nemocného a jeho preferencích (při dosažení účinné koncentrace IgG jako základního kritéria a dobrých klinických výsledcích, tj. eliminaci infekce).

Rychlost infuze

Rychlé podání IVIG bývá spojeno s vyšším výskytem nežádoucích účinků, jako jsou bolesti hlavy, zimnice či nevolnost. Tyto výsledky jsou v souladu s šetřením First National Immune Deficiency Foundation z roku 2002, v němž více než 60 procent dotázaných udávalo vyšší výskyt nežádoucích účinků při rychlém podání IVIG. Doporučená rychlost je zhruba 5,0 až 7,2 ml/kg/hod.

U 16% přípravků SCIG je maximální doporučená rychlost 15 ml/hod/místo při prvním podání, při dalších je možné zvýšit rychlost na 25 ml/hod/místo. Záleží však na individuální snášenlivosti. V některých centrech dokonce pozorovali tolerovanou rychlost 70 ml/hod/místo. Nepřítomnost nežádoucích účinků je pro rychlost SCIG rozhodující.

Aplikovaný objem

IVIG (o koncentracích 5 a 10 % IgG) nemá zpravidla limitaci objemem s výjimkou pacientů s kardiovaskulárním a renálním onemocněním. U SCIG limitace existuje, je jí absorpční schopnost místa, kam je IgG aplikován. Potom je vyšší koncentrace výhodou, protože umožňuje podání vyšší dávky IgG v menším objemu. Dostupné jsou přípravky SCIG s koncentracemi 10 %, 16 %, 16,5 % a 20 % a navíc 10% IgG s rekombinantní hyaluronidázou, která umožňuje aplikaci vyššího objemu SCIG. Podle autorů je aplikace 80 ml do jednoho místa většinou pacientů tolerována.

Počet aplikačních míst

Většina pacientů si aplikuje SCIG do čtyř míst. Někdy používají nemocní několik míst současně (dvě až osm), aby zkrátili infuzi celkového objemu. Moderní pomůcky (pumpy a sety s bifurkací) jim v tomto případě velmi usnadňují aplikaci (i život).

Dětští pacienti

Rychlá aplikace SCIG u dětí byla poprvé doporučena v devadesátých letech minulého století. Léčba dětí pod dva roky je velmi důležitá v prevenci chronického poškození plic. Cílové hodnoty jsou stejné jako u dospělých, přičemž je nutné zhodnotit klinický stav. Ve studiích je dokumentován rychlý přínos IVIG, SCIG však umožňuje dlouhodobou léčebnou péči v domácím prostředí, což velmi zvyšuje kvalitu jejich života. U školních dětí se při této léčbě snižuje počet dnů absence ve škole ze zdravotních důvodů. Navíc SCIG umožňuje nezávislost na péči zdravotníků, děti na této terapii mohou mít i svůj mimoškolní život, mohou cestovat a provozovat sport. V podpoře SCIG je někdy nutná psychologická intervence v rodině, aby se její příslušníci zbavili strachu z domácí aplikace.

Senioři

Ve vyšším věku se k PAD přidávají komorbidity, a tím pádem i další medikace, z čehož může rezultovat vyšší výskyt nežádoucích účinků. Kůže u seniorů není tak pružná jako v mládí, což může zvyšovat vyšší výskyt lokálních reakcí při SCIG. Starší lidé mohou mít problémy s manipulací s pomůckami při aplikaci. Na druhou stranu nebyly pozorovány krvácivé komplikace u pacientů léčených protidestičkovými léky, warfarinem a dalšími antikoagulancii. Mnozí pacienti i nad 70 let snášejí SCIG velmi dobře.

Těhotné ženy

Aplikace SCIG byla u všech čtyř set sledovaných těhotných žen dobře snášena, jen si většina těhotných aplikovala IgG do podkoží stehen místo do podkoží břicha. Těhotenství probíhala fyziologicky a ve všech případech se narodilo zdravé dítě bez nutnosti podání IgG.

Obézní pacienti

Jak 16%, tak 20% přípravky byly velmi dobře snášeny s menším výskytem nežádoucích účinků než u pacientů s normálním BMI (15,8 % vs. 17,6 % konzultací). U obézních pacientů může činit problémy aplikace IVIG do periferní žíly.

Okolnosti

Je nutné věnovat pozornost správné aplikační technice, výběru správné pumpy, aplikačního setu i jehly (tvaru i délky) vzhledem k frekvenci aplikace a aplikačního objemu. Na mnoha pracovištích mají dobrou zkušenost s tzv. rapid push – tedy aplikací bez pump, jen injekční stříkačkou a jehlou.

Ve švédské studii (s 841 pacienty s PAD) se ukázalo, že u 20 procent nemocných byl problém zajistit žilní vstup pro IVIG. Ve Švédsku a ve Fakultní nemocnici v Cardiffu (Velká Británie) začíná 80 procent nemocných s PAD na SCIG. Sledování IPOPI vypovídá o tom, že 14 procent léčených IVIG si aplikuje přípravek doma, ale celých 94 procent pacientů na SCIG zvládá domácí terapii.

Výjimečné situace

SCIG je více kompatibilní se změněnými životními podmínkami (například při cestování) než IVIG. Devadesát procent nemocných na IVIG udalo, že v důsledku neočekávaných událostí muselo vynechat aplikaci léku, oproti 18 procentům na SCIG.

Závěrem autoři zdůrazňují, že díky současným terapeutickým možnostem lze léčbu přizpůsobit na míru každému pacientovi s PAD. Jak IVIG, tak SCIG mají své výhody i nevýhody. Jaký typ léčby bude zvolen, to záleží na mnoha okolnostech – na základní diagnóze, orgánových změnách, životním stylu nemocného, schopnosti pacienta/rodiny podílet se na aplikaci léku. Dostupných je mnoho přípravků, které zajišťují vysokou míru preventivní ochrany před infekcemi a umožňují vysokou kvalitu života nemocných s PAD.

Zdroj: Medical Tribune