Individualizace onkologické léčby – aneb to, co v doporučeních nenajdeme

Pracovní snídani na Brněnských onkologických dnech 2013 pořádala společnost MEDONET Pharma již potřetí a opět ji koncipovala jako široké diskusní fórum. Moderování se ujali prim. MUDr. Katarína Petráková, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče MO Ú a MUDr. Tomáš Svoboda, Ph.D., z KOC FN Plzeň (Onkologické a radioterapeutické oddělení). Hlavním tématem diskuse byla individualizace onkologické léčby.

„Velmi často se dnes na mnoha úrovních mluví o individualizaci léčby. Tu určují nejen biomarkery, prediktivní faktory a jiné medicínské ukazatele, ale také preference pacienta – čím už si prošel, z čeho má strach, jak by si přál fungovat v rodině či zaměstnání a mnoho dalších. Jedná se o témata, která v oficiálních doporučeních nenalezneme, a o kterých právě proto dnes chceme diskutovat,“ uvedl PharmDr. Martin Veselý ze společnosti MEDONET Pharma. Takto nastolené téma se v průběhu setkání rozšířilo o zajímavé kazuistiky, zkušenosti z dennodenní praxe a například i o další faktor, který rozhoduje o individualizaci léčby, ale který rovněž nenalezneme v doporučeních: o zvládání hepatálního selhání.

Guidelines nejsou bičem

„Mnoho mých kolegů má dojem, že guidelines lékaře omezují a představují bič, který nad námi drží regulátor i plátce. Znemožňují tak velice žádoucí individualizaci léčby. Pokud bychom však striktně trvali na dodržování doporučených postupů, jež ani nejsou pro určitou část pacientů reprodukovatelné, nikam bychom se nedostali,“ vysvětluje MUDr. Svoboda. Doporučení vznikají na základě výsledků studií III. fáze, jež zahrnují početný vzorek podle přesných kritérií vybraných pacientů, kteří nemají komorbidity a kromě sledovaného onemocnění jsou relativně zdraví. Reálná populace je daleko starší, léčí se i pro další onemocnění a řeší jiné problémy běžného života (dojíždění apod.). Každodenní klinická praxe se pak od sepsaných doporučení často výrazně liší. Lékaři by se neměli bát, že doporučení budou proti nim zneužita jako právní dokument, jímž budou posuzováni, zda léčili, nebo neléčili správně. Lékaři by si měli uchovat schopnost pružně se přizpůsobovat realitě a svobodu volby. Doporučené postupy jsou samozřejmě zapotřebí, ale měly by být chápány jako interní dokument představující spíše vodítko než nepodkročitelný návod, jak řešit konkrétní situaci.

Vedlejší účinky očima pacientů

S preferencí pacientů i mnohých lékařů souvisí bezpochyby kvalita života. Je s podivem, jak málo studií zejména v paliativní léčbě se vůbec touto problematikou zabývá (viz ovariální karcinom, kde nenajdeme téměř žádnou). „Pokud se například zaměříme na srovnání kvality života při režimu obsahujícím oxaliplatinu se zařazením, nebo nezařazením kapecitabinu, zjistíme, že podle hodnocení standardními formuláři je tato léčba pro nemocné nejen pohodlnější, ale daleko lépe jim také vyhovuje. Umožní žít plnohodnotný život mimo nemocnici a v případě léčby paliativní strávit čas po svém, a nikoli po našem,“ zaznělo při diskusi.

„Je třeba se ptát, co pacient chce, jak chce vést život dál, jakou léčbu preferuje, jak daleko dojíždí do práce a jakou má dostupnost lékařské péče,“ zdůrazňuje MUDr. Petráková. Hormonální systémová léčba u pacientek s očekávanou odpovědí na hormonální léčbu s metastatickým karcinomem prsu má být preferována před chemoterapií, a to i u pacientek s viscerálními metastázami. Pouze v případě rychlé progrese onemocnění, hrozící viscerální krize a průkazné hormonorezistence indikujeme chemoterapii. V první řadě volíme léčbu, která nezhorší kvalitu života pacientek. Nejčastěji se setkáváme s požadavkem na léčbu bez alopecie a na perorální způsob podání, který umožní chodit nadále do práce. Pacienti se chtějí také vyhnout periferní neuropatii a mukositidě. Ženy nejčastěji řeší dopad na život rodiny a na život společenský – chtějí se vyhnout alopecii, astenii, ztrátě libida, průjmu, venózní toxicitě, depresi, podrážděnosti, parestezii a přibírání na váze.

Xeloda – jeden z příkladů individualizace léčby

„Pojďme se zamyslet se nad tím, zda je alternativa, kterou Xeloda proti klasickému fluorouracilu představuje, adekvátní a zda může pro pacienty představovat posun dopředu,“ říká MUDr. Svoboda. Na úvod připomněl nejdůležitější závěry z poslední konference ASCO: kapecitabin nejenže není méně účinný než 5‑fluorouracil, ale ve skutečnosti je zřejmě účinnější. Přestože naprostá většina studií, které se zabývaly sledováním efektivity kapecitabinu, byla založena na principu non‑inferiority, je trend ke zlepšení výsledků doložitelný. Hand‑foot syndrom vnímáme u kapecitabinu jako nejdůležitější nežádoucí účinek, ale ve skutečnosti je vlastně jednou z možností, jak pravděpodobně sledovat účinnost terapie. Přestože všichni prosazovali cílenou léčbu do adjuvance a přestože má oxaliplatina velké množství studií, kdy se snažila uplatnit v léčbě druhého stadia onemocnění, neuspěla a nechala zde prostor kapecitabinu. Jeho největší kouzlo spočívá ve variabilitě dávek. Kapecitabinem můžeme léčit dle tolerance či do progrese, a to bez omezení počtu cyklů. S dávkou můžeme manipulovat bez vlivu na účinnost léčby a u některých pacientů lze použít také variantu „stop and go“. V dalším průběhu diskuse se přítomní pozastavili nad několika kazuistikami dokladujícími pestrost situací vedoucích k individualizaci léčby:

- nutnost nalézt režim vhodný pro pacienta s četnými komorbiditami

- starší pacient

- pacient se špatným stavem cévního systému nebo s akutním zánětem žil po chemoterapii

- pacient dojíždějící nebo s pracovními aktivitami

- překonání původního odmítnutí jakékoli chemoterapie, resp. léčby vůbec

- „salvage“ terapie s dlouhodobým přežitím apod.

Na příkladu pacienta, jenž nesouhlasil vůbec s ničím, nejméně pak s chirurgickým řešením velice pokročilého stenózujícího karcinomu rekta, který hrozil přechodem do náhlé příhody břišní, ukázal MUDr. Svoboda příklad individualizace léčby v běžné reálné praxi: „Všichni známe skupinu pacientek a pacientů, kteří s něčím nesouhlasí, něco odmítají, něco se jim nechce. Mají na to samozřejmě právo a ve skutečnosti jsou to opravdu oni, kdo řídí onkologickou léčbu.“ Lékařům se nakonec podařilo zmíněného muže přesvědčit k operaci a následné léčbě kapecitabinem, která později zlomila náhled nemocného na chemoterapii. Díky excelentní toleranci a dosaženému efektu jsme si pak při progresi mohli dovolit přechod na další režimy. Právě tolerance kapecitabinu tak vedla k přehodnocení pacientova původně negativního stanoviska.

Infuzí, nebo perorálně?

Dále se při pracovní snídani diskutovalo o perorálních vs. intravenózních fluoropyrimidinových cytostatikách v léčbě nádorových onemocnění jak z pohledu farmakoekonomiky, tak z pohledu preferencí pacienta a lékaře. Kapecitabin je totiž dokonce levnější než infuzní terapie fluoropyrimidinem. Mezi faktory ovlivňující volbu patří dále compliance pacienta, vzdálenost bydliště, preference pacienta týkající se pracovních aktivit (alopecie aj.), komorbidity (malabsorpce, polykací potíže, ICHS), žilní poškození – nutnost žilního přístupu (hlavně u nádorů GIT), souběžná medikace (warfarin), profil toxicity, vytíženost lůžkového oddělení či stacionáře a v neposlední řadě náklady na léčbu.

Jak překonat hepatální toxicitu cytostatik

„Co nového lze o Xelodě říci?“ zamýšlí se prim. Petráková. „Denně na oddělení řešíme hlavně jaterní testy, transaminázy a léčbu cytostatiky. Častokrát člověk slyší, že pacienta s hepatálním selháním už léčit nemůžeme, protože cytostatika jsou hepatotoxická. To je zavádějící, protože data ze SPC staví na klinických studiích s přísnými kritérii.“ Jsou tři úrovně, ve kterých musíme myslet, když máme před sebou pacienta s játry plnými metastáz, a vysokou koncentrací transaminázy nebo bilirubinu: dáváme‑li neaktivní látku (prodrug), jež potřebuje být játry zpracována na látku účinnou, může dojít ke snížení efektu terapie. Dále je problémem degradace cytostatika – lékař by měl vědět, jakou cestou se jím podané léčivo vylučuje. Pokud k vylučování nedochází, zvýší se tím toxicita. Samotná hepatotoxicita cytostatik hraje pak roli především při resekci jater po neoadjuvanci u metastatického kolorektálního karcinomu.

Konvenční jaterní testy nepredikují komplikace

Jaterní testy jsou okamžitou hodnotou naměřenou v séru v době odběru, nejsou však prediktorem funkce jater (syntéza, metabolismus), ale spíš prediktorem jaterního poškození (hepatocyty). Prediktorem syntetické funkce jater je spíš koncentrace albuminu a protrombinu. Tři procenta lidí mají „normálně“ vyšší koncentraci transamináz. A naopak, 16 % lidí s chronickou hepatitidou C a 13 % s tukovou degenerací jater má normální jaterní testy. Gradování hepatotoxicity (G3 transaminázy 5× až 20× vyšší) bylo určeno arbitrárně. Výčtu cytostatik, která nemusíme redukovat při špatných výsledcích jaterních testů, dominuje kapecitabin (také karboplatina, cisplatina, cyklofosfamid, fluorouracil, oxaliplatina, topotekan). To je dobrá zpráva, protože toto cytostatikum je díky perorálnímu podání a nulové hepatotoxicitě nemocnými dobře přijímáno. Dá se navíc kombinovat s karboplatinou a oxaliplatinou. O náhledu na hepatotoxicitu diskutovala prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc., primářka Onkologického oddělení Fakultní Thomayerovy nemocnice v Praze: „Většinou podáváme kapecitabin do toxicity. Souhlasím s tím, že jaterní poškození není jednoznačnou kontraindikací. Pokud neexistuje jiná možnost, nebo pokud jinou možnost pacient odmítá, pak samozřejmě kapecitabin podáváme. Doc. Tesařová dodává: „Máme často strach z vysokých jaterních testů a spojujeme si je s jaterní insuficiencí. Ale elevace transamináz neznamená poruchu funkce jater. Pánbůh velmi dobře designoval játra, pravděpodobně spíše kvůli alkoholikům než kvůli našim pacientům, takže jejich redundantní kapacita je obrovská. Paradoxně, klesnou‑li u cirhotiků jaterní testy, je to známka zcela vyčerpané jaterní kapacity, a nemocný umírá. My onkologové jsme zvyklí dívat se na vše z té pozitivní stránky, proto elevace transamináz pro nás znamená, že pacient má ještě zbytek jater.“

Mocné přípravky a drobní dělníci onkologické péče

Doc. Tesařová se na závěr pracovní snídaně obrátila k přítomným lékařům se slovy: „Zamyslete se nad tím, proč máte rádi Xelodu. Nemá to jen evidence based důvod. Když porovnáme efektivitu různých cytostatik a vůbec léků v onkologii, máme na jedné straně mocné přípravky, kolem nichž je velký shon a shluk, protože jsou moderní a nové. Pak ale existují drobní dělníci onkologické práce, které používáme dennodenně ve vlastní praxi. A to je něco jako Onkologická společnost – tam jsou také hvězdy a pak drobní dělníci, kteří se denně starají o nemocné se zhoubnými nádory. A možná proto tito dělníci v terénu mají afinitu k dělníkům farmakoonkologické péče. A tím je také Xeloda.“

Zdroj: Medical Tribune