Imunoterapie zlepšuje vyhlídky nemocných s melanomem i NSCLC
Maligní melanom a nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) v mnoha ohledech představují diametrálně odlišná onemocnění. V obou případech však jde o nádory, u nichž již prokázaly svou účinnost moderní imunoterapeutické postupy. O tom, co to znamená pro pacienty, jejichž prognóza dosud byla mimořádně špatná, se hovořilo na setkání u kulatého stolu, které za přispění společnosti BMS proběhlo během letošního kongresu PragueONCO.
V úvodu diskuse shrnul základní epidemiologická data prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., přednosta Onkologické a radioterapeutické kliniky FN Plzeň. Připomněl, že v České republice je každý rok maligní melanom diagnostikován u zhruba dvou tisíc osob, u velké většiny však jde o nádor v časném stadiu, a tedy s velkou nadějí na vyléčení. Nemocných s metastatickým onemocněním je kolem čtyř set ročně. Naopak u nemalobuněčného karcinomu plic je záchyt v časném, a tedy léčitelném stadiu relativně vzácný, týká se zhruba pětiny pacientů. U většiny ostatních se hraje jen o čas – a zatím nepříliš úspěšně. „Stále 95 procent nemocných s metastazujícím NSCLC umírá do dvou let. Rozdíl mezi incidencí a mortalitou je zde velmi malý,“ upozornil prof. Fínek.
Přešlapování nad limity chemoterapie už je minulostí
Pokud již došlo k rozvoji metastáz, u obou diagnóz byla léčba dlouho spíše jen přešlapováním nad velmi limitovanými možnostmi chemoterapie. U melanomu přišel první zlom relativně nedávno, spolu s cílenou léčbou zaměřenou na mutaci BRAF V600 (tu má 40 až 45 procent pacientů) a hlavně s nástupem imunoterapie. Podle prof. Fínka nyní mezi léky, které prokázaly zásadní protinádorovou účinnost, kromě BRAF inhibitorů (ať už v monoterapii, nebo v kombinaci s MEK inhibitory) patří molekuly blokující CTLA‑4 (např. ipilimumab) a anti‑PD‑1 protilátky (např. nivolumab a pembrolizumab). Imunoterapie a inhibitory kináz jsou v současnosti základem systémové terapie, chemoterapie se posouvá do druhé linie. Platné guidelines nové možnosti již reflektují, zatím však spíše jako výčet, nestanovily nějaké hierarchické uspořádání jednotlivých modalit. Tento vývoj zrcadlí i česká doporučení – tzv. Modrá kniha. „U nemocných bez mutace BRAF V600 se zde jako léčebná možnost vedle sebe uvádějí nivolumab, pembrolizumab a ipilimumab. U nemocných s potvrzenou mutací BRAF V600 je v první linii, zvláště u agresivní formy onemocnění, podáván vemurafenib, ten však v monoterapii v podstatě končí, jeho pozice bude v kombinaci s MEK inhibitorem cobimetinibem. Podobné postavení má jiná kombinace BRAF inhibitoru dabrafenibu a MEK inihibitoru trametinibu,“ uvedl prof. Fínek a dodal: „Od vymezení postavení jednotlivých léků se pomalu posouváme k vhodným sekvencím na jednotlivé typy nádorů. Tito pacienti nebudou léčeni pouze jednou metodou a pouze v jedné linii – tedy pokud to jejich stav dovolí.“
Na potenciál inhibice kontrolních bodů imunitní reakce u maligního melanomu se zaměřil MUDr. Radek Lakomý, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu v Brně. Připomněl, že imunoterapie se v dermatoonkologii uplatňuje mnoho let – už jen proto, že melanom jako jednoznačně imunodependentní nádor představuje jakýsi model, který předznamenává vývoj u řady ostatních onkologických diagnóz. „Do této kategorie patří například vysokodávkovaný interleukin 2. Ten měl velký potenciál, nenaplnil však naše očekávání, především kvůli vysoké toxicitě. K léčbě pokročilého melanomu byl registrován pouze v USA, a to na základě studie fáze dvě. Přes veškeré limity představuje důkaz, že jsme schopni aktivovat imunitní systém a dosáhnout dlouhodobých odpovědí, i když v tomto případě za příliš vysokou cenu.“
Protinádorová imunitní odpověď představuje mimořádně složitý a komplexní proces. „V současné době jsme schopni do něj vstoupit v několika bodech, a to díky poznání jak aktivačních, tak inhibičních receptorů T lymfocytů. Prvním receptorem, který dokážeme ovlivnit, je antigen CTLA‑4 (cytotoxic T lymphocyte‑associated antigen 4). Ten se uplatňuje v primární fázi interakce nádorové buňky a imunitního sytému a funguje jako určitá brzda imunitní reakce – jeho zablokování pozitivně reguluje funkci T lymfocytů v protinádorové aktivitě,“ vysvětlil MUDr. Lakomý. Na tento receptor se zaměřuje ipilimumab, vůbec první lék, který prokázal, že prodlužuje celkové přežití u pokročilého melanomu. V Evropské unii byl registrován v roce 2011 a i v České republice je hrazen jak pro první, tak i pro další linii léčby pokročilého melanomu.
Co jsme se naučili
„Během studií s ipilimumabem i díky následné klinické praxi jsme se naučili několik nových skutečností. Například se zde objevují nové typy léčebných odpovědí. Ty mohou mít podobu přechodné progrese nádorové tkáně, případně se mohou objevit nové léze, které postupně regredují,“ popsal MUDr. Lakomý.
Efekt ipilimumabu na prodloužené přežívání byl potvrzen v klinických studiích třetí fáze, a to jak u předléčených, tak u nepředléčených pacientů. Při léčbě v první linii v roce přežívalo 47,3 procenta nemocných léčených ipilimumabem oproti 36,3 procenta v kontrolní skupině, ve dvou letech byl tento poměr 28,5 versus 17,9 procenta a ve třech letech 20,8 versus 12,2 procenta. U předléčených nemocných došlo ke zdvojnásobení míry přežití v roce i ve dvou letech v porovnání s kontrolní skupinou. Po roce žilo při monoterapii ipilimumabem 46 procent nemocných oproti 25 procentům v kontrolním rameni, po 24 měsících to bylo 24 versus 14 procent.
Po dvou, třech letech křivka přežití u pacientů léčených ipilimumabem přechází do fáze plató – pokud se pacient do tohoto bodu dostane, je velká šance, že bude přežívat dlouhodobě. To potvrdila i souhrnná metaanalýza klinických studií, které dohromady zahrnovaly 5 000 léčených pacientů. Někteří nemocní z časných fází klinického hodnocení přežívají již přes deset let. „Tato fáze plató dokumentuje, že imunitní systém má pravděpodobně paměť,“ uvedl MUDr. Lakomý.
U ipilimumabu byla zaznamenána závažná toxicita u deseti až patnácti procent pacientů. Kinetika těchto příhod je dobře popsána, již v průběhu klinického zkoušení byl vytvořen algoritmus pro sledování a management nežádoucích účinků a tento postup byl součástí schvalovacího řízení FDA. Mimo jiné zahrnuje včasnou a dostatečně razantní léčbu steroidy a výjimečně i protilátkou proti TNF.
Druhým kontrolním bodem imunitní reakce, který je dnes již možné terapeuticky ovlivnit, je protein PD‑1 na povrchu T lymfocytů, respektive jeho ligand PD‑L1 na povrchu nádorové buňky. Na rozdíl od ipilimumabu, který působí na systémové úrovni, se tento mechanismus uplatňuje především periferně, v nádorovém mikroprostředí. Pro léčbu maligního melanomu jsou nyní schváleny dvě anti‑PD‑1 protilátky – nivolumab a pembrolizumab.
Registrace nivolumabu se z velké části opírá o dvě klinická hodnocení třetí fáze. Ve studii CheckMate 037 byl hodnocen u pacientů s progresí po ipilimumabu, případně po inhibitoru BRAF. Ve studii CheckMate 066 byl nivolumab porovnáván s chemoterapií u nepředléčených pacientů bez mutace BRAF V600.
Četnost léčebných odpovědí byla u nepředléčených nemocných 40 procent, u předléčených 30 procent, dvouleté přežití bylo u předléčených téměř padesát procent, u pacientů v první linii ještě o deset procent vyšší.
V Evropské unii byl nivolumab registrován v červnu 2015 pro léčbu pokročilého (neresekovatelného nebo metastatického) melanomu dospělých. „V současné době však tento lék nemá úhradu, pokud jej chceme využít, musíme postupovat podle paragrafu 16.“
Ve větvích se studijní látkou se toxicita vyššího stupně vyskytla u zhruba pěti procent nemocných. „Ve srovnání s ipilimumabem dochází k nástupu nežádoucích účinků později. Pokud adekvátně zareagujeme, v naprosté většině případů toxicita během čtyř, pěti týdnů odezní.“
A co ještě nevíme…
Pozitivní data u účinnosti inhibitorů kontrolních bodů imunitní reakce rychle přibývají. Stejně rychle však přibývá i otevřených otázek. Některé z nich MUDr. Lakomý zmínil. Obrovské úsilí, avšak zatím bez hmatatelného výsledku, je například věnováno identifikaci prediktorů léčebné odpovědi. Čeká se na potvrzení prvních dat o efektu imunoterapie v adjuvanci. Probíhají stovky studií, které se zaměřují na hodnocení kombinací a sekvencí s využitím imunoterapeutických postupů.
Opomíjený skvamózní karcinom plic
O nejnovějším vývoji u nemalobuněčného karcinomu plic, především toho se skvamózní histologií, hovořil prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN. NSCLC se v poslední dekádě rozpadl na celou řadu podskupin podle molekulárněpatologických znaků, které blíže identifikují aktivované onkogenní dráhy. Terapeuticky ovlivnit tyto aberace však až dosud bylo možné pouze u adenokarcinomu, a i tam pacienti z cílené léčby zatím profitují spíše v řádu měsíců než let. „Pětileté relativní přežití se za posledních deset až patnáct let u pokročilých stadií NSCLC téměř nezměnilo,“ řekl prof. Petruželka.
Skvamózní karcinom v České republice představuje kolem 43 procent všech zhoubných plicních nádorů. „Základem jeho léčby je stále chemoterapie na bázi platiny, ovšem bez pemetrexedu, ten je vyhrazen pro adenokarcinomy. Do první a druhé linie se tlačí nové molekuly, jako je necitumumab (první linie) a nintedanib (vyšší linie), avšak bez silné úrovně účinnosti,“ popsal prof. Petruželka. V druhé linii bylo dlouho terapeutické vakuum. „Například v ESMO guidelines není žádné jednoznačné doporučení pro nemocné po selhání prvoliniové léčby. Standardem léčby je cytostatikum docetaxel, z ne zcela jasných důvodů je pro tuto situaci schválen rovněž EGFR inhibitor erlotinib.“
I NSCLC však jsou nádory imunogenní, což dokládají například práce posuzující korelaci mezi léčebnou odpovědí a koncentrací tumor infiltrujících lymfocytů. Na posledním zasedání ASCO byla prezentována přesvědčivá data o účinnost inhibice PD‑1 v pneumoonkologii – a konkrétněji právě u dlaždicobuněčných karcinomů.
„Máme zde silnou oporu ve výsledcích klinických studií,“ řekl prof. Petruželka a blíže popsal studii třetí fáze CheckMate 017, která byla randomizovaná s aktivním komparátorem. Bylo do ní zařazeno 272 pacientů s pokročilým nebo metastatickým dlaždicobuněčným NSCLC. U všech již selhala chemoterapie platinovým dubletem. Většina z nich byla v klinickém stadiu čtyři, převažovali nemocní ve výkonnostním stavu ECOG 1. Aktivním komparátorem bylo cytostatikum docetaxel.
Medián celkového přežití u pacientů na nivolumabu činil 9,2 měsíce (95% CI 7,3–13,3) vs. 6 měsíců u pacientů na docetaxelu (95% CI 5,1–7,3). Tento rozdíl je vysoce statisticky významný (HR = 0,59; 95% CI 0,44–0,79; p = 0,00025). V jednom roce přežívalo 42 procent nemocných léčených nivolumabem a 24 procent pacientů z kontrolní skupiny s docetaxelem.
„Aktualizace dat z posledního světového kongresu o karcinomu plic v Denveru potvrzuje přetrvávající separaci křivek přežití.“ V rámci studie CheckMate 017 proběhla i analýza výsledků léčby podle exprese ligandu PD‑L1 – prediktivní význam tohoto biomarkeru však nebyl potvrzen.
Jak připomněl prof. Fínek, kolektiv autorů aktualizující „Modrou knihu“ na tento vývoj reagoval velmi rychle: „Nivolumab je podle tohoto dokumentu určen k léčbě pacientů starších 18 let se skvamózním NSCLC progredujícím po předchozí systémové terapii na bázi platiny.“
Setkání zakončila předsedkyně České onkologické společnosti ČLS JEP doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D.: „Je velmi přínosné, že i u tak neoptimistických diagnóz se nám objevila nová léčba, která ukazuje další posun. Je to však spojeno s problémem nákladnosti této terapie.“ lon
Zdroj: