Imunoterapie začíná měnit onkologii

Selhání imunitního systému je jednou z příčin nádorového onemocnění. Cílené ovlivnění toho samého systému ale začíná být reálnou cestou, jak růst nádoru zpomalit anebo i zastavit. Nové poznatky z imunoonkologie byly jedním z hlavních témat devatenáctého Dne profesora Vladimíra Staška.

Úvodní přednášku letošního Staškova dne přednesl profesor Jan Klastersky z Belgie. Nezaměřil se na nějaký konkrétní problém, ale s nadhledem shrnul vývoj onkologie v posledních letech. „Z posunů současné doby má podle mého názoru největší potenciál změnit prognózu nemocných se zhoubnými nádory imunoterapie. Zvláště nadějně vypadají protilátky, které jsou schopné interferovat s receptorem PD‑1 nebo ligandem PD‑L1. Nejdále je využití těchto nových postupů u metastazujícího melanomu, z něj se stává chronická, kontrolovatelná choroba,“ řekl také.

Právě imunoterapii pak byl věnován celý odpolední program. Vystoupila v něm i prof. RNDr. Blanka Říhová, DrSc., která se vztahem imunitního systému a nádorového bujení zabývá v Akademii věd ČR po několik desetiletí. Mimo jiné obrátila pozornost auditoria k pojmu „imunogenní buněčná smrt“ nebo také „imunogenní apoptóza“. „Jde o jev, kdy buňky umírají způsobem, který stimuluje imunitní reakci proti jejich antigenům. V případě rozpadajících se buněk nádorových jde o prominentní aktivační dráhu imunitního systému, který tak může přispět k úspěchu protinádorové terapie,“ řekla prof. Říhová. Tuto imunogenní buněčnou smrt vyvolávají některá cytostatika (antracykliny, oxaliplatina) a s tímto mechanismem se pracuje i při vývoji některých nových protinádorových vakcín.

Na zcela reálné možnosti spolupráce mezi onkologem a imunologem se zaměřila prof. MUDr. Terezie Fučíková, DrSc., dlouholetá přednostka Ústavu imunologie 1. LF UK a VFN. „Z hlediska imunoonkologie je důležité, že u nespecifické imunity prakticky nikdy nenacházíme změny, ta je stabilní až téměř do konce. Ostatně raději než pojem ‚nespecifická imunita‘ používám termín ‚vrozená imunita‘. I ta obsahuje struktury rozeznávající, kdy je vhodné odpovědět například zánětem, i zde je semispecifický účinek,“ uvedla prof. Fučíková.

Změny v imunitě specifické jsou naopak časté a velmi dynamické. To mohla prof. Fučíková doložit na některých vlastních datech. Její pracoviště se spolu s Onkologickou klinikou VFN zaměřilo mimo jiné na laboratorní a klinickou diagnostiku imunitního systému u pacientek s hormonálně dependentním karcinomem prsu, který již byl rezistentní na hormonální léčbu. „U všech těchto nemocných byly signifikantně zvýšeny koncentrace cytokinů TGF‑β a VEGF. Dále byla zjištěna alterace buněčné imunity uplatňující se v protinádorové obraně. Zjistili jsme sníženou koncentraci CD8 lymfocytů a sníženou koncentraci NK buněk.“

K výsledkům imunologických vyšetření u onkologických pacientů je podle prof. Fučíkové nutné přistupovat racionálně, nepřeceňovat je, ale ani nepodceňovat. „Pokud vyšetřujeme periferní krev, hodnoty nemusejí odpovídat hodnotám v místě působení, především z důvodu kompartmentalizace. Je nezbytné zjistit, zda nemocný nemá poruchu zásadních obranných systémů imunity. Nelze spoléhat jen na laboratorní imunologické nálezy – vždy je nutné provést korelaci s klinickým stavem pacienta a myslet na jiné možné choroby než nádorové onemocnění. V průběhu onkologické léčby jsou kontrolní imunologická vyšetření vhodná při zhoršení celkového klinického stavu nebo selhávání léčby,“ shrnula prof. Fučíková s tím, že řada nádorů je komplikována autoimunitním onemocněním. I proto by imunointervenční terapii mělo předcházet komplexní imunologické vyšetření.

Zacílení na „check‑pointy“

O nových možnostech onkologické léčby založených na ovlivnění imunitního systému hovořila MUDr. Eva Závadová, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN. Připomněla, že právě nové poznatky o imunoterapii v onkologii označil časopis Science jako průlom roku 2013. „Správně zvolená imunoterapie by měla posílit odpověď imunitního systému proti nádoru. Na druhou stranu je naším cílem blokovat imunosupresi danou nádorem nebo chronickým zánětem,“ řekla MUDr. Závadová.

Současný stav poznání v této oblasti již dovoluje cílený zásah na kontrolních bodech imunitní reakce. První takový „check‑point“ představuje antigen CTLA‑4 (cytotoxic T‑lymphocyte‑associated antigen 4). Ten funguje jako určitá brzda imunitní reakce – jeho zablokování pozitivně reguluje funkci T‑lymfocytů v protinádorové aktivitě. Látkou, která jej inhibuje, je ipilimumab. Dalším kontrolním bodem pak je membránový protein programované buněčné smrti PD‑1, který má dva ligandy – PD‑L1 a PD‑L2. Receptor PD‑1 se nachází na povrchu aktivovaných T‑lymfocytů a sehrává významnou roli v boji proti různým chorobným stavům, včetně nádorového bujení. Na tento cíl jsou zaměřeny protilátky nivolumab a lambrolizumab.

Také MUDr. Závadová upozornila na význam transformujícího růstového faktoru beta (TGF‑β): „Jde o neoangiogenetický a vysoce imunosupresivní cytokin, potlačující přirozenou protinádorovou imunitu. Je proto považován za další možný terapeutický cíl.“

Doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D., z Onkologické kliniky Thomayerovy nemocnice se zabýval možnostmi imunoterapie u renálního karcinomu – tedy nádoru, který je již dlouho považován za imunodependentní. K tomu přispělo i to, že ojediněle u něj dochází ke spontánní remisi následované dlouhým přežitím bez relapsu. „U renálního karcinomu není imunoterapie novým tématem – na imunoterapeutických principech jsou založeny některé již dříve používané strategie jako využití interferonu alfa nebo vysokodávkovaného interleukinu 2, případně alogenní transplantace,“ řekl doc. Büchler. Později se těžiště vývoje přesunulo k lékům zacíleným na dráhy VEGF a mTOR, nicméně výzkum imunoterapie pokračoval a v současnosti podle doc. Büchlera ústí ve dvě nadějné strategie. „První představuje protilátka proti karboanhydráze IX (CAIX), která se označuje jako girentuximab. Ukázalo se, že se stoupající antigenovou denzitou CAIX se účinnost adjuvantní terapie touto molekulou zvyšuje.“ Druhou strategií pak v budoucnu může být právě zacílení na PD‑1, respektive jeho ligandy. V této souvislosti zmínil studii, podle které u 27 procent pacientů léčených anti‑PD‑1 protilátkou nivolumabem byly zaznamenány regrese nádoru trvající průměrně 13 měsíců. „Tyto i další nadějné výsledky však čekají na potvrzení ve větších studiích. Imunoterapie je potenciálně účinnou léčbu, která velmi pravděpodobně působí aditivně nebo synergicky s antiangiogenními léky,“ shrnul doc. Büchler.

MUDr. Ivana Krajsová z Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN se věnovala imunoterapii u pokročilého melanomu. Připomněla, že až donedávna metastazující melanom představoval nádorové onemocnění s mimořádně špatnou prognózou, kdy medián celkového přežití dosahoval pouze 6,2 měsíce, a to navzdory dostupné léčbě. Rok přežívá v průměru třetina pacientů. Tento tragický horizont se však nyní mění, a to právě díky novým lékům blokujícím imunologické „check‑pointy“.

Ipilimumab je v České republice schválen pro druhou linii inoperabilního metastazujícho nádoru. Aby mohl být tento lék nasazen, pacient musí být v celkově dobrém zdravotním stavu, předpokládaná délka jeho života musí být minimálně čtyři měsíce, nesmí mít autoimunitní onemocnění, aktivní mozkové metastázy a trvalou léčbu kortikoidy. „Šlo vůbec o první lék, který ve studii třetí fáze prokázal statisticky významné prodloužení celkového přežití u pacientů s metastazujícím kožním melanomem. Jeden rok přežívalo 46 procent pacientů. U melanomu se také jedná o první lék, u kterého jsou výsledky konzistentní napříč studiemi,“ uvedla primářka Krajsová.

Čeští lékaři mají s ipilimumabem již poměrně bohaté zkušenosti i díky tomu, že se zúčastnili několika klinických studií. V rámci specifického léčebného režimu pak bylo v Česku ipilimumabem léčeno na dvě stovky pacientů, mezi nimi i několik s uveálním melanomem. „V reálné praxi v České republice dosahujeme stejných výsledků jako v registračních studiích, i my máme nemocné s dlouhodobou odpovědí na léčbu. Přibližně po dvou letech začíná fáze plateau, kdy se již mortalita nezvyšuje – a to dlouhodobě. Ze zahraničních dat vyplývá, že sedm let přežívá 17 procent pacientů – a po této době už žádný nezemřel, křivka přežití je tedy souběžná s osou X,“ popsala MUDr. Krajsová.

Zdůraznila také, že je nutné aktivně monitorovat nežádoucí účinky této terapie a okamžitě začít s jejich léčbou. „Mnohdy se nevyhneme podávání kortikoidů ve vyšší dávce, kortikoidy však podle všeho účinek ipilimumabu nenarušují.“

Z látek zacílených proti PD‑1 pak v klinickém hodnocení nejdále postoupil nivolumab. „Podle již provedených studií přežívá při této léčbě jeden rok 62 procent pacientů, dva roky 43 procent. Léčebné odpovědi stejně jako u ipilimumabu přetrvávají delší dobu po ukončení léčby. Co je důležité, odpovědi je možné dosáhnout i po selhání léčby ipilimumabem, a naopak pacienti s progresí po nivolumabu mohou odpovídat na léčbu ipilimumabem.“

Na PD‑1 působí i další monoklonální protilátka lambrolizumab. „Ten pravděpodobně má potenciál dosahovat podobných výsledků, zatím však u něj proběhlo méně studií. I on může být účinný u pacientů, kteří již byli léčeni ipilimumabem.“

Dosud publikované výsledky studie fáze I ukazují na velký potenciál kombinace nivolumabu a ipilimumabu. „Podíl léčebných odpovědí při této léčbě dosáhl 53 procent. Všichni pacienti, kteří na léčbu odpověděli, měli přitom tzv. hlubokou odpověď, kdy se nádor zmenšil o 80 a více procent. Podstatné je, že tato kombinace ve srovnání s monoterapií ipilimumabem nebo nivolumumabem nezvyšuje toxicitu,“ řekla MUDr. Krajsová a shrnula: „Imunoterapie zahájila novou éru v léčbě metastazujícího melanomu, o nivolumabu se hovoří také jako o léku roku 2013. Nevýhodou je neznalost prediktivních faktorů léčebné odpovědi, u ipilimumabu nižší četnost léčebné odpovědi. Výhodou je, že pokud léčebné odpovědi dosáhneme, je pak často dlouhodobá a vede k významnému prodloužení přežití.“

Zdroj: Medical Tribune