Imunoterapie v uroonkologii: Všechno je teprve začátek, budoucnost je v kombinaci

Ačkoli zhoubné nádory pocházejí z buněk hostitele, za určitých okolností je organismus vnímá jako cizorodý element a dokáže je zlikvidovat. Využít tento fakt v léčbě onkologických pacientů se však dlouho nedařilo. Po letech, kdy se důvěra onkologů v imunoterapii pohybovala po sinusoidě, nyní přibývá přesvědčivých důkazů, že ovlivněním tzv. kontrolních bodů imunitní reakce lze u podstatné části pacientů prodloužit celkové přežití. Nejprve se jednalo o maligní melanom, následoval nemalobuněčný karcinom plic (včetně skvamózního) a nyní tento koncept vstupuje také do uroonkologie. Hovořilo se o tom i na nedávném zasedání Evropské asociace urologie (EAU).

Věnovat se imunoterapii v onkologii dlouho znamenalo především vyznačovat slepé cesty – a platilo to i pro nádory urogenitálního traktu. Dnes je situace zcela jiná. Výsledky základního výzkumu mapujícího interakci mezi nádorovou buňkou a imunitním systémem se rychle transformují do prakticky využitelných poznatků. Sledovat tento vývoj je stále obtížnější, nové informace přibývají exponenciálně. Souhrnný a strukturovaný pohled na současné postavení imunoterapie v uroonkologii a její další možné směřování nabídlo sympozium podpořené společností BMS, které bylo součástí programu nedávného kongresu EAU v Mnichově. Toto setkání se blíže zaměřilo na renální karcinom a karcinom močového měchýře. Ty představují dvě diagnózy, u nichž je potřeba dalšího posunu obzvláště naléhavá, jak v úvodu zdůraznil prof. Marc‑Oliver Grimm, který vede urologický program na univerzitě v německé Jeně. „Renální karcinom je zpravidla primárně rezistentní ke standardní chemoterapii i radioterapii. Máme u něj sice k dispozici celé spektrum přípravků pro cílenou léčbu, jejich účinek je však časově omezený, protože na ně poměrně rychle vzniká rezistence. Navíc nám chybí obecný konsensus ohledně optimální sekvence, v jaké tyto léky užívat. Karcinom močového měchýře pak je onemocněním s vysokým výskytem rekurence napříč všemi stadii, léčebné možnosti jsou u něj omezené, zvláště pokud se jedná o nádor s invazí do detruzoru a metastatické onemocnění,“ řekl prof. Grimm s tím, že v obou případech však jde o imunodependentní nádory, u nichž byla potvrzena celá řada alterací imunologických parametrů.

Dalším mluvčím sympozia byl Ignacio Duran, klinický onkolog z univerzitní nemocnice Virgen Del Rocio v Madridu. Ten stručně shrnul poznatky, na kterých současný nástup imunoterapie do onkologie stojí. Připomněl dva základní systémy imunitní protekce. První stupeň ochrany představuje vrozená imunita, umožňující rychlou detekci cizorodého prvku. Tato odpověď nastupuje téměř bezprostředně, ale je nespecifická. Podílejí se na ní například fagocyty, NK buňky či dendritické buňky. Pokud přítomnost cizího prvku přetrvává, nastupuje specifická adaptivní imunita – ta je již složitější, organizovanější a má paměť, často dlouhodobou. Jejími klíčovými elementy jsou T a B lymfocyty.

„Ačkoli nádorové buňky pocházejí z buněk hostitele, vyvolávají za určitých okolností imunitní odpověď,“ zdůraznil I. Duran. Ve fázi základního výzkumu jsou desítky a možná stovky potenciálních způsobů, jak takovou odpověď zesílit, případně ji po jejím vyčerpání znovu nastartovat. A v řadě případů již nejde jen o laboratorní práce na animálních modelech – některé tyto postupy již pozitivně ovlivňují osud reálných pacientů. Zatím nejdále došel koncept ovlivnění tzv. kontrolních bodů imunitní reakce – checkpointů. Takových bodů byla na povrchu cytotoxických T lymfocytů detekována celá řada. Dělí se do dvou základních skupin. První takové struktury jsou aktivační a imunitní odpověď potencují (např. CD28, OX 40). Druhé, inhibiční, naopak imunitní reakci brzdí – a právě tento přístup je již využíván v klinické praxi.

Nejdříve šlo o CTLA‑4 (Cytotoxic T‑lymphocyte Antigen 4), klíčový negativní regulátor imunitní odpovědi, jehož zablokování pozitivně reguluje funkci T lymfocytů v protinádorové aktivitě. Lékem, který jej inhibuje, je ipilimumab – ten je dnes považován za standard léčby maligního melanomu. Dalším klinicky využívaným cílem pak je PD‑1, membránový protein programované buněčné smrti, který se na rozdíl od CTLA‑4 uplatňuje spíše lokálně, v mikroprostředí nádoru po navázání na ligand PD‑L1 na povrchu nádorové buňky. Pokud dojde k vazbě mezi PD‑1 a PD‑L1, protinádorová imunitní odpověď se oslabuje – a naopak, jestliže se tato vazba terapeuticky zablokuje, protinádorová imunita se obnovuje. Na tomto principu funguje rychle se rozvíjející léková skupina PD‑1, respektive PD‑L1 inhibitorů. První z nich, nivolumab a pembrolizumab, již úspěšně prošly schvalovacím řízením v USA i v Evropě.

„Při využití těchto léků vyřazujeme brzdu, která má nějaký smysl, především brání rozvoji autoimunitních procesů. Obecně platí, že tyto látky jsou dobře tolerované, lépe než jiné léky používané v onkologii, ale stejně mají svou toxicitu – to platí především pro inhibici CTLA‑4. Proto je zapotřebí důsledný management nežádoucích účinků, abychom maximalizovali prospěch z této léčby,“ řekl I. Duran a pokračoval: „Tyto nové možnosti s sebou přinášejí i nutnost změnit přístup k hodnocení odpovědi na léčbu. Klasická RECIST kritéria tu mohou vést k falešnému závěru. Odpověď může být opožděná, naproti tomu se může objevit pseudoprogrese, kdy dochází k přechodnému zvětšení nádorové masy právě kvůli infiltraci imunologicky aktivními buňkami.“

Ignacio Duran také upozornil na to, že nemusí dojít k prodloužení přežití do progrese onemocnění, a přesto pacienti z léčby profitují ve smyslu významného prodloužení celkového přežití. „Na mortalitních křivkách se objevuje typická fáze plató – u velké části pacientů, kteří na léčbu zareagují, odpověď přetrvává dlouhodobě. Naším cílem je v tomto případě dosažení dlouhodobého přežití,“ zdůraznil I. Duran s tím, že u melanomu se to již daří, u dalších nádorů se tato možnost otevírá také.

Čas na změnu očekávání u renálního karcinomu

Specialistka na uroonkologii Laurence Albigesová z Institutu Gustave Roussy ve Villejuifu u Paříže hovořila o tom, do jaké míry je díky imunoterapii možné redefinovat očekávání spojená s léčbou metastazujícího renálního karcinomu. „Pokud se podíváme zpět do éry cytokinů, celkové přežití tehdy bylo dvanáct až osmnáct měsíců, teď jsme to téměř zdvojnásobili. Pět let však přežívá pouze 23 procent pacientů.“

Léčebný algoritmus u metastazujícího karcinomu ledviny v současnosti patří mezi nejsložitější onkologická terapeutická schémata. O co menší roli tu hraje chemoterapie, o to širší je spektrum cílené léčby, jež se navíc dále rozšiřuje. Klíčovou strukturou, kterou různými způsoby ovlivňuje většina schválených látek, je vaskulární endoteliální růstový faktor – VEGF, především v druhé linii se uplatňuje také inhibice dráhy mTOR (everolimus).

Množství terapeutických možností ale ještě samo o sobě nezakládá zlom ve smyslu zcela jiného osudu pacientů. „Často se říká, že metastazující renální karcinom začíná být chronickým onemocněním, podle mého názoru tomu tak ale ještě není,“ řekla dr. Albigesová a i ona zdůraznila poměrně rychlý rozvoj rezistence na cílené léky. „Navíc léčba, kterou máme nyní k dispozici, vykazuje relativně vysokou toxicitu, velká část pacientů terapii kvůli nežádoucím účinkům přerušuje – a tato toxicita se podle všeho sčítá, což je limitem kombinačních studií. Relativně málo pacientů se dostává k léčbě druhé a třetí linie. Pokrok v porozumění nádorovému procesu v tomto případě nevedl k lepší selekci pacientů pro jednotlivé léčebné modality,“ vymezila dr. Albigesová současné limity léčby metastazujícího renálního karcinomu a poté shrnula několik argumentů, proč by zrovna u tohoto nádoru měla imunoterapie fungovat: „Můžeme vycházet z klinického pozorování, kdy – byť vzácně – u těchto pacientů dochází ke spontánní remisi. Víme také, že u malé části pacientů vede ke kompletní léčebné odpovědi imunoterapie vysokodávkovaným interleukinem 2. Tato léčba je však vysoce toxická a přichází v úvahu jen u velmi pečlivě selektované skupiny pacientů. Na potenciál imunoterapie můžeme usuzovat i z časté masivní přítomnosti tumor infiltrujících lymfocytů v místě nádoru, která koreluje s lepší prognózou.“ A existují zde i důvody, proč by u renálního karcinomu měla být účinná přímo inhibice PD‑1, respektive PD‑L1: „U čtvrtiny vzorků nádoru je detekována vysoká exprese PD‑L1 v tumoru – ta představuje negativní prognostický faktor. Stejně tak byla potvrzena vysoká exprese PD‑1 na tumor infiltrujících lymfocytech, i ta je spojena s horším přežitím. Kombinace ligandu a jeho receptoru je tu tedy často aktivovaná.“

Tyto předpoklady potvrdila studie CheckMate 025. Ta byla publikována na plenárním zasedání loňského kongresu Evropské společnosti klinické onkologie (ESMO) a souběžně v časopise New England Journal of Medicine. PD‑1 inhibitor nivolumab v ní prokázal svou superioritu vůči standardní léčbě předléčených pacientů, kterou je v současnosti inhibice dráhy mTOR.

Tato mezinárodní studie třetí fáze zahrnula 821 pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u nichž selhala léčba první linie. Pacienti byli randomizovaně rozděleni do dvou skupin. V první dostávali každé dva týdny intravenózně nivolumab v dávce 3 mg/kg, druhá skupina byla léčena everolimem ve formě tablet v dávce 10 mg jednou denně. Sledování trvalo nejméně patnáct měsíců. Sběr dat prezentovaných na ESMO 2015 byl uzavřen k červnu 2015. V té chvíli zůstávalo na léčbě 17 procent pacientů zařazených do ramene s nivolumabem a sedm procent ve skupině s everolimem. Zemřelo 45 procent pacientů, kteří dostávali nivolumab, oproti 54 procentům v rameni s everolimem. Riziko smrti z jakékoli příčiny bylo nižší o 27 procent u nivolumabu. U pacientů léčených nivolumabem dosáhl medián celkového přežití 25 měsíců, zatímco v kontrolním rameni s everolimem to bylo 19,6 měsíce. V imunoterapeutické větvi na léčbu odpovědělo více pacientů. Podíl léčebných odpovědí byl u nivolumabu 25 procent, zatímco u everolimu 5,4 procenta. „Toto vychýlení prospěchu z léčby na stranu nivolumabu bylo pozorováno napříč všemi předdefinovanými skupinami – ať už šlo o stratifikaci podle výkonnostního statutu, rozsahu metastatického postižení nebo předchozí léčby,“ komentovala dr. Albigesová.

Studie byla zakončena předčasně v červenci 2015, když bylo jasné, že nemocní léčení imunoterapií přežívají déle. Pacienti mohli pokračovat v léčbě nivolumabem, ti, kteří dostávali everolimus, mohli na nivolumab přejít.

I tato studie potvrdila, že přežití bez progrese onemocnění nemusí být u imunoterapie vhodný cílový parametr. Ačkoli nivolumab prodlužoval celkové přežití, PFS bylo téměř totožné.

Nivolumab byl v této studii nejen účinnější, ale i bezpečnější než everolimus. „A to everolimus patří mezi relativně dobře tolerované onkologické léky,“ upozornila Laurence Albigesová. Závažné nežádoucí účinky (stupně 3 a 4) byly zaznamenány u 19 procent pacientů léčených nivolumabem v porovnání se 37 procenty u nemocných s everolimem. Nejčastějšími nežádoucími účinky u nivolumabu byly únava (33 procent), nauzea (14 procent) a výrazné svědění (14 procent), u everolimu šlo o únavu (34 procent), záněty sliznice v dutině ústní (30 procent) a anémii (24 procent). V souvislosti s léčbou nivolumabem nebyla zaznamenána žádná smrt, ve spojení s everolimem došlo ke dvěma úmrtím. K odpovědi na léčbu nivolumabem docházelo bez ohledu na míru exprese ligandu PD‑L1. „Podle této studie je u renálního karcinomu PD‑L1 exprese prognostický, ale nikoli prediktivní faktor.“

Dr. Albigesová zmínila i některé další látky, které procházejí klinickým zkoušením u renálního karcinomu. Především jde o atezolizumab – monoklonální protilátku proti PD‑L1. „Studie první fáze nám u něj dává signál, že zvyšuje četnost odpovědí i prodlužuje přežití, a to zvláště u pacientů, kteří nebyli předléčeni anti‑VEGF terapií.“

U cílené léčby pozornost odborné veřejnosti vzbudila například studie METEOR, která rovněž byla zveřejněna na ESMO 2015. Ta porovnávala everolimus s multikinázovým inhibitorem cabozantinibem. Tento lék kromě jiných blokuje kinázy MET, VEGFR and AXL. Data hodnotící přežití bez progrese onemocnění se týkala 375 pacientů z celkem 658 nemocných zařazených do této studie třetí fáze. Medián PFS u cabozantinibu byl 7,4 měsíce, zatímco u everolimu to bylo 3,8 měsíce. Podíl léčebných odpovědí byl mezi nemocnými léčenými cabozantinibem 21 procent a mezi pacienty na everolimu pět procent. „Opět se zde ale setkáváme s relativně vysokou toxicitou. Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 se vyskytly u 68 procent nemocných léčených cabozantinibem,“ komentovala dr. Albigesová.

Na další potenciální rozšíření spektra cílené léčby ukazuje studie hodnotící multikinázový inhibitor zaměřený na VEGFR2 a VEGFR3 kinázu levantinib (studie 205). Ta prokázala, že kombinace levantinibu s everolimem je ve smyslu prodloužení celkového přežití efektivnější než levantinib nebo everolimus v monoterapii.

Dr. Albigesová také uvedla, že tak jako jinde v onkologie jde vývoj imunoterapie u renálního karcinomu směrem od předléčených pacientů k první linii léčby metastatického onemocnění, k adjuvanci a především ke kombinaci – ať už imunoterapie s cílenou léčbou, nebo kombinace více imunoterapeutických postupů. „Ovlivnění interakce mezi imunitním systémem a nádorem na více bodech může mít synergický efekt. Jsme teprve na začátku.“

První data o kombinaci poskytne např. studie první fáze CheckMate 016, která kombinuje nivolumab s ipilimumabem a také tyrosinkinázovými inhibitory pazopanibem a sunitinibem.

Imunoterapeutická cesta u karcinomu močového měchýře

V závěru sympozia prof. Marc‑Oliver Grimm nastínil, co by mohlo ovlivnění kontrolních bodů imunitní reakce znamenat pro pacienty s karcinomem močového měchýře. I tady je dostatek důkazů pro tvrzení, že jde o imunodependentní nádor. „Karcinom močového měchýře patří, např. vedle karcinomu plic či melanomu, mezi nádory s vysokou mutační náloží. Již od počátku devadesátých let se u něj používá aktivní nespecifická imunoterapie prostřednictvím intravezikálně aplikované BCG vakcíny. I zde je relativně vysoká exprese PD‑L1 jak na nádorových buňkách, tak na buňkách imunitního systému (23 procent). Je prokázáno, že nemocní s expresí PD‑L1 v nádoru přežívají kratší dobu.“

U tohoto nádoru jsou zatím k dispozici jen data ze studií časnější fáze, která však ukazují, že jde o nadějnou cestu. Může jít o studii fáze I/II CheckMate 032, která hodnotí nivolumab a kombinaci ipilimumabu a nivolumabu v různých dávkách u lokálně pokročilých či metastazujících solidních nádorů, mezi nimiž je i karcinom močového měchýře. Další takovou prací je studie druhé fáze IMvigor 210 s atezolizumabem, kde se potvrdil prediktivní význam PD‑L1 exprese pro prodloužení doby do progrese onemocnění. „Nejen zde ale narážíme na to, že testování PD‑L1 exprese je velmi heterogenní. Každý výrobce ji hodnotí jinak. Tyto výsledky jsou pak založeny na různých protilátkách, různých platformách a různém cut‑off. Bez standardizace těchto imunohistochemických testů se dále nepohneme,“ upozornil na jednu z mnoha otevřených otázek prof. Grimm.

Zdroj: