Imunoterapie se u nádorů plic stává standardem
Z celosvětového hlediska představuje karcinom plic nejčastější důvod úmrtí z onkologické příčiny. Je zodpovědný za více ztracených životů než nádorová onemocnění prsu, prostaty a kolorekta dohromady. Jakýkoli pokrok, kterého se v této oblasti dosáhne, se promítá do osudu milionů nemocných. Zatím se zde ale křivky přežití posouvaly vzhůru jen velmi pomalu. Nyní však skoro překotně přibývají důkazy o tom, že existuje cesta, jak reálně pomoci obrovskému počtu pneumoonkologických nemocných – protinádorová imunoterapie.
„Imunoterapie bezesporu představuje nastupující standard v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic, je to něco, co mění naši každodenní praxi. Většina odborných doporučení už akceptuje, že imunoonkologie skutečně zlepšuje osud našich pacientů,“ těmito slovy otevřela prof. Solange Petersová ze švýcarského Lausanne jedno ze sympozií, která byla součástí programu nedávné ženevské Evropské konference o karcinomu plic. Tato část programu se zaměřila na nejnovější vývoj imunoterapeutických postupů v pneumoonkologii a podpořila ji společnost BMS.
Nemůžeme spoléhat na to, co jsme se naučili dříve
Prof. Petersová zdůraznila, že nástup imunoterapie mimo jiné znamená i jiný koncept uvažování: „Nemůžeme se zde spoléhat na to, co jsme se naučili o chemoterapii, ani na to, co známe o cílené léčbě. Tyto nové léky necílí přímo na nádor, ale na složitou interakci mezi nádorem a imunitním systémem, a to s sebou přináší celou řadu specifik.“
Cílem v tomto případě je zasáhnout do mechanismů, kterými nádory unikají z dohledu imunitního systému. Ty jsou mimořádně komplexní a navzájem se překrývají. Takovými zbraněmi nádoru může být inhibice prezentace nádorových antigenů (daná např. sníženou sekrecí MHC I), sekrece imunosupresivních faktorů (např. IL‑10), přítomnost imunosupresivních buněk, především regulačních T lymfocytů, a únik pozornosti imunitního systému, podmíněný dysregulací tzv. kontrolních bodů imunitní reakce. Tyto „checkpointy“ mohou být buď stimulační – jejich aktivace potencuje imunitní odpověď, nebo inhibiční – fungují jako jakási brzda, která brání přemrštěné imunitní reakci. Vývoj je zatím dále u inhibičních molekul – některé z těchto „brzd“ se již daří terapeuticky blokovat. Jde především o PD‑1 (protein programované buněčné smrti 1). Hlavní fyziologickou funkcí PD‑1 je brzdit imunitní reakce, aby se předešlo nepřiměřené síle imunologického „útoku“ – autoimunitě a zánětu. K tomu dochází vazbou PD‑1 na jeden z jeho ligandů, PD‑L1 (častější) a PD‑L2. U nádorového onemocnění je však tento ochranný mechanismus dysregulován a stává se kontraproduktivním, protože nádory mohou exprimovat PD‑L1 ligand a „vypínat“ imunitní reakci proti nádoru. Terapeutické „odbrždění“ PD‑1 umožňuje znovu aktivovat T lymfocyty v jejich protinádorové aktivitě. V současnosti lze inhibovat buď přímo protein PD‑1 na povrchu T lymfocytu, nebo jeho ligand PD‑L1 na povrchu nádorové buňky. Takový zásah do interakce mezi nádorem a imunitním systémem se přitom uplatňuje především periferně, v nádorovém mikroprostředí, což ústí v relativně příznivý bezpečnostní profil této léčby. V pokročilé fázi klinického zkoušení je celá řada těchto látek – přímo na PD‑1 cílí např. nivolumab a pembrolizumab, na ligand PD‑L1 pak durvalumab, atezolizumab či avelumab. Tyto látky procházejí klinickými studiemi napříč onkologií solidních nádorů i hematoonkologií a první z nich – nivolumab a pembrolizumab – jsou již schváleny pro léčbu melanomu a nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), přičemž nivolumab pak ještě u renálního karcinomu.
Cílem je dlouhodobá kontrola onemocnění
„Potenciálním cílem imunoonkologie není jen odložení progrese jako u cílené léčby, ale dlouhodobá kontrola onemocnění. To, že tento cíl je dosažitelný, vidíme u melanomu, kde se na křivkách přežití objevuje zřetelná fáze plató. Pokud pacient přežije dva, tři roky, má velkou šanci na dlouhodobé přežití v řádu mnoha dalších let. Spolu s dalšími imunoterapeutickými možnostmi se pak fáze plató posunuje směrem vzhůru a tuto šanci na dlouhodobé přežití má stále více nemocných,“ popsala prof. Petersová.
Metastazující melanom z hlediska imunoonkologie představuje z mnoha důvodů modelový nádor – je však relativně vzácný. Naproti tomu nádory plic jsou onkologická onemocnění s vysokou incidencí i mortalitou. O to důležitější byl důkaz, že i tyto novotvary reagují na imunoterapii – a to včetně skvamózního NSCLC. Definitivně to potvrdila studie třetí fáze CheckMate 017. „Tato studie byla designována v době, kdy jsme nevěděli, jestli je histologie důležitým faktorem pro imunoonkologii,“ upozornila prof. Petersová. V tomto klinickém hodnocení se porovnával PD‑1 inhibitor nivolumab oproti cytostatiku docetaxelu, které je dosud považováno za standard léčby ve druhé linii u skvamózního NSCLC. Do studie bylo zařazeno 272 pacientů s pokročilým nebo metastatickým dlaždicobuněčným NSCLC. U všech již selhala chemoterapie platinovým dubletem. Většina z nich byla v klinickém stadiu čtyři, převažovali nemocní ve výkonnostním stavu ECOG 1. Medián celkového přežití u pacientů na nivolumabu činil 9,2 měsíce (95% CI 7,3–13,3) vs. 6 měsíců u pacientů na docetaxelu (95% CI 5,1–7,3). Tento rozdíl je vysoce statisticky významný (HR = 0,59; 95% CI 0,44–0,79; p = 0,00025). V jednom roce přežívalo 42 procent nemocných léčených nivolumabem a 24 procent pacientů z kontrolní skupiny s docetaxelem. Následná aktualizace dat pak potvrdila přetrvávající separaci křivek přežití.
Pro současný nástup imunoterapie je typické obrovské úsilí koncentrované k definici prediktivních biomarkerů. V rámci studie CheckMate 017 proběhla i analýza výsledků léčby podle exprese ligandu PD‑L1 – prediktivní význam tohoto biomarkeru však nebyl potvrzen. „Pacienti se skvamózním NSCLC z léčby nivolumabem prospívali bez ohledu na PD‑L expresi,“ komentovala to prof. Petersová.
Velmi podobný design pak měla studie CheckMate 057, kde byl nivolumab hodnocen u nemocných s neskvamózním karcinomem plic. I tato studie potvrdila statisticky významný vliv léčby tímto PD‑1 inhibitorem na celkové přežití.
Do tohoto klinického hodnocení vstoupilo 582 pacientů s pokročilým nedlaždicobuněčným NSCLC, u nichž již selhala léčba první linie dvojkombinací chemoterapie založené na platině. Tato populace pacientů má jen velmi omezené možnosti účinné terapie. Medián přežití se při standardní léčbě za použití docetaxelu udává 8 až 10,4 měsíce a podíl léčebných odpovědí 8,9 až 14,5 procenta. Pacienti byli randomizovaně rozděleni do dvou skupin – buď k léčbě nivolumabem (3 mg/kg každé dva týdny), nebo docetaxelem (75 mg/m2 každé tři týdny).
Studie byla ukončena předčasně, poté co nezávislý kontrolní panel došel k závěru, že primární cílový ukazatel prodloužení celkového přežití byl naplněn. Pacientům bylo nabídnuto buď pokračovat v léčbě, nebo přejít na léčbu nivolumabem v rámci extenze studie.
Medián celkového přežití byl 12,2 měsíce u pacientů léčených nivolumabem a 9,4 měsíce v kontrolní skupině. Po roce přežívalo 51 procent pacientů na imunoterapii, zatímco u docetaxelu to bylo 39 procent. Také počet léčebných odpovědí byl vyšší mezi těmi, kteří dostávali nivolumab (19,2 vs. 12,4 procenta) a odpovědi ve skupině s aktivní látkou trvaly déle (průměr 17,2 vs. 5,6 měsíce).
Nivolumab byl dobře tolerován, pouze u každého desátého pacienta vedl k vážným nežádoucím účinkům. U docetaxelu byl závažný nežádoucí účinek zaznamenán u poloviny pacientů. U pacientů léčených nivolumabem nedošlo k žádné smrti v důsledku léčby, u docetaxelu takto zemřel jeden pacient. Kvůli toxicitě přerušilo léčbu nivolumabem 4,9 procenta pacientů, v kontrolní skupině to bylo 14,9 procenta. I tady byla u většiny pacientů před léčbou měřena exprese ligandu PD‑L1, a to z tkáně nádoru získané biopsií (archivované nebo recentní). Pro definici pozitivity PD‑L1 autoři použili tři různé hladiny pozitivity – jedno procento, pět procent a deset procent.
V podskupině pacientů s vysokou expresí PD‑L1 v nádoru (více než 10 procent buněk nádoru) medián přežití s nivolumabem přesáhl 19 měsíců, byl tak více než dvojnásobný v porovnání s těmi, kteří byli léčeni docetaxelem. Naproti tomu u nemocných s PD‑L1 expresí pod 1% bylo přežití u imunoterapie a v kontrolní skupině podobné – kolem deseti měsíců.
„Pokud jde o PD‑L1 expresi, tato studie nám dává méně jasná data než CheckMate 017. Docetaxel a nivolumab jsou tu u pacientů s nejnižší expresí ekvivalentní co do účinnosti, docetaxel je ale stále toxičtější – to je fakt, který mě motivuje dát nivolumab i PD‑L1 negativním pacientům,“ uvedla prof. Petersová.
Desítky tisíc pacientů ve studiích, záplava kombinací
Ve studiích s různými PD‑1 a PD‑L1 inhibitory u nádorů plic jsou nyní randomizovány desítky tisíc pacientů – a velká část těchto klinických hodnocení se zaměřuje na vhodné kombinace těchto léků s dalšími terapeutickými možnostmi. Množství potenciálních kombinací se začíná zdát téměř nekonečné.
Na sympoziu o tom hovořila Leora Hornová, která vede pneumoonkologický program na Vanderbilt‑Ingram Cancer Center v Texasu: „To, co dnes o inhibici PD‑1 víme, nám dává unikátní příležitost pro kombinace s radioterapií, chemoterapií i jinými imunoonkologickými postupy.“
Je možné vycházet například ze studie první fáze CheckMate 012, kde v některých ramenech byla testována kombinace nivolumabu a CTLA‑4 inhibitoru ipilimumabu. Z ní vyšly informace o vhodném dávkování obou léků, které jsou nyní hodnoceny v klinickém zkoušení vyšší fáze (studie CheckMate 227). „I zde je u kombinace vyšší toxicita, počet pacientů, kteří přerušili léčbu z důvodu nežádoucích účinků, je ale stejný,“ uvedla L. Hornová. Na potvrzení své role u imunoonkologie čeká také radioterapie „Tento koncept dává smysl. Ozáření nádorové buňky vede k uvolnění antigenů, které jsou následně rozpoznány buňkami imunitního systému.“
Poslední z mluvčích, Frederico Cappuzzo z italské Ravenny, se zastavil u některých klinicky relevantních podskupin pacientů, jako jsou staří nemocní, nemocní s klinicky relevantními řídícími mutacemi anebo nekuřáci. „Pokud jde o pacienty ve vyšším věku, podle všeho z léčby inhibitory PD‑1 profitují stejně jako mladší nemocní. Jen ve studii CheckMate 017 si podskupina jedinců starších 75 let vedla o něco hůře na nivolumabu než na chemoterapii. Šlo ale jen o 21 pacientů. Já osobně si nedovedu vysvětlit, proč zrovna u této rizikové skupiny by měl být tak toxický lék jako docetaxel lepší.“
Pravděpodobnost odpovědi na léčbu PD‑1, respektive PD‑L1 inhibitory je obecně nižší u nekuřáků v porovnání s kuřáky nebo exkuřáky. To pravděpodobně souvisí s vlivem, který má kouření na četnost mutací detekovatelných v nádorové tkáni, a tedy i na imunogenicitu nádoru. „Obecně platí, že imunoterapie dosahuje o něco lepších výsledků u kuřáků, mají větší mutační nálož a díky tomu jejich nádor prezentuje více antigenů,“ řekl F. Cappuzzo.
Naopak relativně horší výsledky léčby PD‑1 inhibitory se dají očekávat u nemocných s mutacemi ALK a EGFR. „Podle všeho je u těchto pacientů pozice imunoterapie až po selhání cílené léčby zaměřené na řídící mutaci.“
Stále přetrvává otázka, jaká je optimální doba léčby PD‑1; tento dotaz se objevil i v závěrečné diskusi. „Jak dlouho léčit inhibitory PD‑1, zatím nevíme. I ve studiích první fáze to bylo různé. A odpověď znát nebudeme, dokud neproběhnou studie, kdy se v určitém časovém bodě, pravděpodobně po jednom roce, pacienti rozdělí na ty, kteří budou v léčbě pokračovat, a ty, u nichž se terapie přeruší,“ řekla Leora Hornová.
Auditorium se také mluvčích ptalo, zda v rutinní praxi testují PD‑L1 expresi. Přednášející se shodli na tom, že zatím tento test jejich klinické rozhodování nikam neposunuje. „Ze studií s nivolumabem víme, že i u adenokarcinomu u PD‑L1 negativních je přežití stejné jako na chemoterapii, ale toxicita je nižší, není tedy z mého pohledu nezbytně nutné to testovat,“ řekla S. Petersová. „V našem centru také plošně netestujeme, já osobně se o tento parametr zajímám jen u některých nemocných, například těch, kteří nikdy nekouřili,“ dodala L. Hornová.
Zdroj: