Imunoterapie má v managementu spinaliomů své pevné místo

Příchod inhibitorů imunitních checkpointů do systémové léčby maligních kožních nádorů znamenal výrazné zvýšení účinnosti a prodloužení přežití také u nemocných s lokálně pokročilým nebo metastatickým spinaliomem, kteří již nejsou vhodní ke kurativní chirurgické excizi či radioterapii. Prvním lékem schváleným v této indikaci se stala anti‑PD‑1 protilátka cemiplimab, jenž je od 1. ledna 2021 plně hrazen z veřejného zdravotního pojištění i pro české pacienty.

Především právě moderní léčbě nemelanomových kožních nádorů (NMSC), s důrazem na zkušenosti z reálné klinické praxe v ČR, byl koncem května věnován videokongres pořádaný Českou akademií dermatovenerologie, na kterém diskutovali dermatovenerologové spolu s onkology.

Jak v úvodu podotknul MUDr. Eugen Kubala, primář Onkologické kliniky 1. LF UK a Fakultní Thomayerovy nemocnice, Praha, imunoterapie obecně představuje novou naději pro pacienty s pokročilými malignitami. „Postupné odhalování mechanismů vrozené a získané imunity vedlo k pochopení vztahu hostitele a nádoru, který vyvolává reakci imunitního systému, včetně rozpoznání nádorových buněk a potlačení jejich růstu,“ uvedl s tím, že tumor je na druhé straně schopen aktivně ovlivňovat své vlastní mikroprostředí, čímž může přímo limitovat imunitní reakci, a uniknout tak imunitnímu dohledu. K rozvoji imunoterapie podle MUDr. Kubaly napomohlo rozpoznání klíčových „hráčů“ v komunikaci nádoru s imunitním systémem, k nimž bezesporu patří také imunitní checkpointy PD‑1 a CTLA‑4, které inhibují T‑buněčnou odpověď. Cílená blokáda těchto kontrolních bodů proto vede k utlumení inhibičního signálu a opětovnému posílení funkce imunity, zejména T lymfocytů, v protinádorovém boji, což je i případ cemiplimabu – plně humánní monoklonální protilátky třídy IgG4, která se váže na receptor pro PD‑1 a blokuje jeho interakci s ligandy PD‑L1 a PD‑L2. „V souvislosti s imunoterapií si zároveň musíme uvědomit, že ji provází riziko vzniku autoimunitních reakcí, pro jejich management však existují doporučené postupy, které jsou již dobře známy. Podstatné je na tyto nežádoucí účinky myslet a včas je řešit,“ zdůraznil MUDr. Kubala.

Incidence SCC neustále roste

Prof. MUDr. Jana Třešňák Hercogová, CSc., přednostka Dermatovenerologické kliniky 2. LF UK a FN Bulovka, Praha, která setkáním provázela, se v následujícím vystoupení zabývala tím, jak diagnostikovat NMSC. Připomněla, že jde o nejčastěji se vyskytující malignity kůže, které zahrnují pestrou skupinu onemocnění. Hlavním představitelem je bazaliom (bazocelulární karcinom, BCC), jenž zaujímá 70–80 procent NMSC, druhým je s 10–20 procenty právě spinaliom (spinocelulární/ dlaždicobuněčný/skvamózní karcinom, SCC). Jeho incidence neustále roste, a to i v ČR, kde se za posledních 40 let zvýšila zhruba pětinásobně a kde je uváděna společně s bazaliomem pod diagnózou C44 – v roce 2016 přitom bylo evidováno 280 nových případů na 100 000 obyvatel.

„Spinaliom, který se začíná objevovat typicky po 45. roku věku, postihuje zhruba trojnásobně více muže, a to nejběžněji na hlavě a krku, tj. v místech dlouhodobě exponovaných UV záření. U žen bývá často lokalizován na předloktích,“ poznamenala přednášející s tím, že mezi další rizikové faktory pro vznik SCC se řadí např. některé genetické mutace (p53, RAS), infekce lidským papilomavirem nebo imunosupresivní léčba. Je totiž známo, že pacienti po transplantacích mají asi 60–250násobně vyšší výskyt spinaliomu, zatímco výskyt BCC je u nich zvýšen „pouze“ čtyř‑ až pětinásobně. K rozvoji SCC mohou podle prof. Třešňák Hercogové taktéž významně přispívat chronické zánětlivé a jizvící procesy na kůži, jako jsou jizvy po popáleninách, bércové vředy, lupus vulgaris, radiodermatitida apod., a dále primární dermatózy, kam patří např. epidermolysis bullosa dystrophica, xeroderma pigmentosum či albinismus. Na základě klinického obrazu se SCC dělí na běžný (papula, plak, nodus) a vzácný (verukózní, vřetenovitý, desmoplastický, akantolytický, adenoskvamózní), podle invazivity růstu na běžný SCC, invazivní (lokálně pokročilý) a metastatický.

Které faktory ovlivňují prognózu? „V diferenciální diagnostice je důležité odlišit aktinickou keratózu, z níž se může spinaliom vyvinout. Na keratoakantom již v současnosti pohlížíme jako na formu invazivního SCC s nepředvídatelným chováním, který může vzácně metastazovat. Takže u pacientů po transplantaci k němu přistupujeme jako ke spinaliomu,“ zdůraznila prof. Třešňák Hercogová a dodala, že z diagnostického hlediska hraje kromě klinického vyšetření zásadní roli dermatoskopie. „Dermatoskopický obraz SCC je typický, avšak variabilní – můžeme vidět bělavé bezstrukturní plochy, polymorfní cévy, bělavé keratinové perly, krusty nebo šupiny. Stanovení diagnózy ale musí potvrdit histopatologické vyšetření, které určí přesný histologický subtyp nádoru, jeho stupeň diferenciace, hloubku, dermální invazi a perineurální či lymfovaskulární šíření. Stěžejní je rovněž posouzení okrajů, co se týká vzdálenosti do zdravé tkáně,“ upřesnila s tím, že by vždy měly být vyšetřeny spádové lymfatické uzliny (palpací, ev. sonografií u rizikových jedinců). U větších infiltrujících nádorů nebo při podezření na invazi do hlubších struktur je vhodné doplnění CT nebo MR snímků.

Na základě diagnostických vyšetření lze primární SCC rozdělit na nízce rizikové a vysoce rizikové (viz tabulku 1), což má význam pro volbu léčby a prognózu pacienta. Klíčové jsou přitom velikost nádoru (< 20 mm vs. > 20 mm), jeho lokalizace, tloušťka (< 6 mm vs. < 6 mm), míra invaze, histopatologické vlastnosti, kompletnost excize a celkový imunitní stav nemocného. Tyto charakteristiky také pomáhají odhadnout riziko rekurencí a metastazování (viz tabulku 2). „Ukazuje se například, že riziko diseminace vykazuje bezmála třetina spinaliomů větších než 2 cm nebo rekurentních, u nádorů s tloušťkou nad 4 mm nebo s perineurální invazí je to dokonce takřka polovina. Spolupráce s onkology je proto zásadní,“ zdůraznila prof. Třešňák Hercogová. Upozornila taktéž na nová multidisciplinární doporučení European Association of Dermato-Oncology (EADO) ohledně diagnostiky a léčby invazivního SCC, která byla publikována v loňském roce. V klinické praxi je potřeba věnovat zvýšenou pozornost právě pacientům s vysoce rizikovým primárním spinaliomem, jenž u velké části z nich přechází do stadia lokálně pokročilého, ev. metastatického.

„Všechny naše nemocné bychom měli důkladně poučit o rizikovosti jejich konkrétního typu karcinomu, nutnosti fotoprotekce a samovyšetřování, speciální pozornost bychom pak měli věnovat pacientům po transplantacích,“ uvedla závěrem prof. Třešňák Hercogová a dodala, že jejich dispenzarizace je dlouhodobá až celoživotní. Kontrolní vyšetření by přitom měla probíhat následovně:

• nízce rizikové SCC – jednou ročně po dobu pěti let;
• vysoce rizikové SCC – každé tři měsíce po dobu dvou let, poté každých šest měsíců po dobu tří let a poté jednou ročně dlouhodobě;
• SCC s postižením lymfatických uzlin – každé tři měsíce po dobu pěti let a poté jednou ročně dlouhodobě;
• SCC u imunosuprimovaných – každých šest měsíců celoživotně.

Chemoterapie ani anti‑EGFR terapie pokroky nepřinesly

Na současné možnosti léčby pokročilého spinaliomu se zaměřila MUDr. Ivana Krajsová, primářka Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Upozornila nejprve, že až 95 procent primárních SCC je plně léčitelných chirurgickým zákrokem. V případě nízce rizikových nádorů je dostačující excize se zajišťovacím lemem 4–6 mm, u vysoce rizikových 6–10 mm (pod 6 mm je třeba doplnit reexcizi). „Pro spinaliomy vyskytující se na hlavě a krku je za rozhraní rizikovosti považována velikost již 10 mm, nikoli 20 mm, jako je tomu u ostatních lokalizací,“ upřesnila. Alternativou k chirurgickému zákroku je radioterapie, kterou lze zvážit u pacientů s lokálně pokročilým SCC, četnými komorbiditami, možným poškozením funkce operované oblasti nebo pokud chirurgickou léčbu odmítnou. Doporučované celkové dávky činí 45–60 Gy.

U lokálně pokročilých nebo metastatických spinaliomů, které nejsou řešitelné operačně ani ozařováním, je potřeba uvažovat o systémové léčbě. „Ještě donedávna bylo jedinou možností podávání chemoterapie, posléze se zkoušely také anti‑EGFR přípravky. Nicméně všechny tyto přístupy byly spojeny s krátkým trváním léčebných odpovědí a nevedly k prodloužení celkového přežití,“ zdůraznila MUDr. Krajsová s tím, že teprve příchod moderní imunoterapie prokázal v léčbě pokročilých kožních SCC výrazně vyšší účinnost než chemoterapie. Již v roce 2018 byla americkým FDA schválena anti‑PD‑1 protilátka cemiplimab, která je v monoterapii indikována u dospělých jedinců s metastatickým nebo lokálně pokročilým spinaliomem, u nichž není indikována kurativní chirurgická excize či radioterapie. V Evropě se tak stalo o rok později, přičemž v ČR je cemiplimab plně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění od 1. ledna 2021. Doporučena je dávka 350 mg každé tři týdny formou intravenózní infuze aplikované po dobu 30 minut, léčba přitom může pokračovat až do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.

Odpověď na léčbu cemiplimabem je dlouhodobá

V souvislosti se systémovou imunoterapií SCC se MUDr. Krajsová zmínila o nejnovějších datech z otevřené nerandomizované multicentrické klinické studie fáze II EMPOWER‑CSSC‑1, konkrétně tedy o výsledcích dlouhodobého sledování, minimálně 43 měsíců od primární analýzy, které byly Rischinem et al. prezentovány na virtuálním kongresu EADO 2021. Dohromady 193 dospělých pacientů bylo rozděleno do tří skupin – 59 osob s metastatickým, respektive 78 s lokálně pokročilým spinaliomem léčených cemiplimabem v dávce 3 mg/kg i.v. každé dva týdny po dobu 96 týdnů (skupina 1, respektive 2) a 56 osob s metastatickým spinaliomem léčených cemiplimabem v dávce 350 mg i.v. každé tři týdny po dobu 54 týdnů (skupina 3). Primárním cílovým ukazatelem byla objektivní odpověď na léčbu, k sekundárním cílům patřily mj. doba trvání odpovědi (DOR), přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS) nebo bezpečnost. „Pokud jde o základní charakteristiky celého souboru, medián věku činil 72 let, nejmladšímu nemocnému přitom bylo 38 let a nejstaršímu dokonce 96 let. Více než 80 procent tvořili muži, zhruba u dvou třetin byl primární spinaliom lokalizován v oblasti hlavy a krku, u 60 procent bylo přítomno metastatické postižení a přibližně třetina již dříve dostávala systémovou terapii,“ uvedla MUDr. Krajsová s tím, že medián trvání expozice cemiplimabu byl 51,1 týdne a medián počtu podaných dávek 18.

Podrobněji se pak zastavila zejména u výsledků zjištěných pro nemocné ve skupině 3, kteří byli léčeni schválenou dávkou cemiplimabu 350 mg i.v. každé tři týdny. S ohledem na primární cílový ukazatel byla míra objektivní léčebné odpovědi 46,4 procenta (pro celou studijní populaci 47,2 procenta), kompletní remise přitom dosáhla takřka pětina, parciální více než čtvrtina a stabilizace onemocnění byla pozorována u přibližně 14 procent pacientů. Míra kontroly choroby byla zaznamenána u bezmála 65 procent jedinců ve skupině 3 (pro celou studijní populaci 72,5 procenta). „Ukázalo se rovněž, že mediánu DOR ještě nebylo dosaženo, rozpětí se však pohybovalo od přibližně dvou do čtyřiceti měsíců,“ komentovala přednášející a doplnila, že v celém souboru přetrvávala léčebná odpověď 24 měsíců, respektive 36 měsíců odhadem u 72,8, respektive 63,8 procenta nemocných. Dále bylo prokázáno, že předpokládaná pravděpodobnost PFS ve dvou letech činila 46,9 procenta a OS ve dvou letech 73,1 procenta. MUDr. Krajsová také poznamenala, že z hlediska bezpečnosti má cemiplimab podobnou toxicitu jako ostatní anti‑PD‑1 protilátky. „Ani při dlouhodobém sledování nebyly popsány žádné nové nebo neočekávané nežádoucí účinky, k ukončení imunoterapie přitom muselo dojit jen u desetiny pacientů,“ dodala.

Na závěr svého vystoupení se krátce zmínila o klinickém případu 74letého muže s metastatickým SCC předkožky, čímž odstartovala sérii kazuistických sdělení o úspěšné imunoterapii cemiplimabem. „Není pochyb o tom, že i pro pacienty s těžkým průběhem SCC už máme v ČR k dispozici smysluplnou a vysoce účinnou léčbu,“ konstatovala přednášející.

Zdroj: MT