Imunoterapie definitivně vstoupila do pneumoonkologie
Imunoterapie dominuje onkologickým kongresům již několik let. Nyní vstoupila na pole, kde je zlepšení zapotřebí snad nejvíce – do terapie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Ten z celosvětového pohledu představuje nejčastější příčinu smrti z důvodu onkologického onemocnění, jeho prognóza zatím byla mimořádně špatná a dosud dostupné terapeutické možnosti měly jen omezený terapeutický efekt. Na ASCO 2015 v Chicagu byly zveřejněny závěry první studie třetí fáze, která ukázala na výrazný efekt inhibice kontrolního bodu imunitní reakce PD‑1 na celkové přežití – a navíc přinesla i stěžejní informace o tom, kdo na tuto léčbu odpoví.
Jedna z úvodních plenárních sekcí výročního kongresu ASCO byla věnována imunoterapii. Měla název „Imunoterapie pro každého pacienta – na čem stojí náš entusiasmus?“ Z dat, která zde byla prezentována, bylo zřejmé, že mimořádný zájem o imunoterapeutické postupy začíná mít pevný základ nejen u metastazujícího melanomu, ale také u ostatních solidních nádorů – a to včetně těch, které si vybírají největší daň. To se týkalo především studie třetí fáze CheckMate‑057. Ta hodnotila inhibitor PD‑1 nivolumab u nemocných s pokročilým nedlaždicobuněčným NSCLC, u nichž selhala chemoterapie založená na platině. Jejím hlavním závěrem je, že pokud jsou pacienti léčeni novým lékem, žijí o tři měsíce déle v porovnání s nemocnými léčenými chemoterapií docetaxelem. „Ještě před pěti lety byla efektivní imunoterapie karcinomu plic všeobecně považována za něco nemožného. Nyní takovou léčbu máme a překonává standardní terapii jak v účinnosti, tak v kvalitě života pacientů,“ řekl k této studii v oficiálním komentáři za ASCO Gregory A. Masters, specialista na karcinom plic z Helen F. Graham Cancer Center v Newarku.
Nivolumab je lék zacílený na kontrolní bod imunitní reakce PD‑1 (receptorový protein programované smrti typu 1) na povrchu T lymfocytu. Aby tato molekula byla aktivní, musí se spojit se svým ligandem PD‑L1 na povrchu nádorové buňky. Hlavní fyziologickou funkcí PD‑1 je brzdit imunitní reakce, aby se předešlo nepřiměřené síle imunologického „útoku“ – autoimunitě a zánětu. U nádorového onemocnění je však tento ochranný mechanismus dysregulován a stává se kontraproduktivním. Jeho terapeutické „odbrždění“ umožňuje znovu aktivovat T lymfocyty v jejich protinádorové aktivitě. O tom, že tento přístup funguje, dnes již není pochyb a studie CheckMate‑057 je toho dalším pádným důkazem.
Do tohoto klinického hodnocení vstoupilo 582 pacientů s pokročilým nedlaždicobuněčným NSCLC, u nichž již selhala léčba první linie dvojkombinací chemoterapie založené na platině. „Tato populace pacientů má jen velmi omezené možnosti účinné terapie. Medián přežití se při standardní léčbě za použití docetaxelu udává 8 až 10,4 měsíce a podíl léčebných odpovědí 8,9 až 14,5 procenta,“ řekl v Chicagu hlavní investigátor studie profesor Luis Paz‑Ares z Universitario 12 de Octubre v Madridu.
Pacienti byli randomizovaně rozděleni do dvou skupin – buď k léčbě nivolumabem (3 mg/kg každé dva týdny), nebo docetaxelem (75 mg/m2 každé tři týdny).
Studie byla ukončena předčasně, poté co nezávislý kontrolní panel došel k závěru, že primární cílový ukazatel prodloužení celkového přežití byl naplněn. Pacientům bylo nabídnuto buď pokračovat v léčbě, nebo přejít na léčbu nivolumabem v rámci extenze studie.
Medián celkového přežití byl 12,2 měsíce u pacientů léčených nivolumabem a 9,4 měsíce v kontrolní skupině. Po roce přežívalo 51 procent pacientů na imunoterapii, zatímco u docetaxelu to bylo 39 procent. Také počet léčebných odpovědí byl vyšší mezi těmi, kteří dostávali nivolumab (19,2 % vs. 12,4 %) a odpovědi ve skupině s aktivní látkou trvaly déle (průměr 17,2 měsíce vs. 5,6 měsíce).
Pravděpodobnost odpovědi na léčbu byla nižší u nekuřáků v porovnání s kuřáky nebo exkuřáky. Podíl léčebných odpovědí byl u pacientů s kouřením v anamnéze téměř dvojnásobný. To pravděpodobně souvisí s vlivem, který má kouření na četnost mutací detekovatelných v nádorové tkáni, a tedy i na imunogenicitu nádoru.
Pro současný nástup imunoterapie je typické obrovské úsilí koncentrované k definici prediktivních biomarkerů. I v tomto směru přinesla studie CheckMate‑057 mimořádně zajímavé výsledky. U většiny pacientů byla před léčbou měřena exprese ligandu PD‑L1, a to z tkáně nádoru získané biopsií (archivované nebo recentní). Sloužil k tomu imunohistochemický test Dako/BMS, který byl validován a splnil všechna předdefinovaná kritéria pro senzitivitu, specificitu, přesnost a robustnost. Pro definici pozitivity PD‑L1 autoři použili tři různá cut‑off – jedno procento, pět procent a deset procent.
V podskupině pacientů s vysokou expresí PD‑L1 v nádoru (více než 10 procent buněk nádoru) medián přežití s nivolumabem přesáhl 19 měsíců, a byl tak více než dvojnásobný v porovnání s těmi, kteří byli léčeni docetaxelem. Naproti tomu u nemocných s (téměř) nedetekovatelnou expresí PD‑L1 (méně než jedno procento) bylo přežití u imunoterapie a v kontrolní skupině podobné – kolem deseti měsíců.
Nivolumab byl dobře tolerován, pouze u každého desátého pacienta vedl k vážným nežádoucím účinkům. U docetaxelu byl závažný nežádoucí účinek zaznamenán u poloviny pacientů. U pacientů léčených nivolumabem nedošlo k žádné smrti v důsledku léčby, u docetaxelu takto zemřel jeden pacient. Kvůli toxicitě přerušilo léčbu nivolumabem 4,9 procenta pacientů, v kontrolní skupině to bylo 14,9 procenta.
Nivolumab je tak první PD‑1 inhibitor, který signifikantně zlepšil celkové přežití oproti docetaxecelu u této populace pacientů. „Jde o první studii třetí fáze, která dokládá, že imunoterapie je účinná u předléčených pacientů s non‑skvamózním NSCLC. Toto hodnocení dále nasvědčuje, že mimořádně aktivní je tato léčba u nemocných se zvýšenou expresí ligandu PD‑L1. Z hlediska praxe je důležité, že šlo o pacienty, se kterými se ve svých praxích denně potkáváme. Kromě vstupních kritérií nebyla žádná zvláštní selekce, nábor probíhal tak, jak pacienti přicházeli co center,“ shrnul prof. Luis Paz‑Ares a pokračoval: „Tyto výsledky otevírají pro nivolumab potenciál stát novým standardem terapie u předléčených pacientů s NSCLC. Podle této studie je nivolumab u tohoto nejčastějšího typu nádoru potentnější, je ale také přijatelnější z pohledu pacienta v porovnání s docetaxelem. Doufám, že další sledování ukáže, že alespoň u některých pacientů jde o odpovědi dlouhodobé, jak tomu je při léčbě nivolumabem u melanomu.“
Přímo na plenární sekci kongresu ASCO studii CheckMate‑057 komentoval Roy S. Herbst, který vede výzkumný program v pneumoonkologii na Yale Cancer Center in New Haven. „Souhlasím s tím, že nivolumab je nový standard léčby pro předléčené pacienty s NSCLC. Je podle všeho účinnější než docetaxel a je méně toxický. Já osobně bych jej zvážil po léčbě první linie u většiny mých pacientů. Dokud nemáme spolehlivější biomarker, nabídl bych jej všem vhodným kandidátům – tedy nemocným v dostatečně dobrém výkonnostním stavu a bez kontraindikací ve smyslu autoimunitních onemocnění. Je ale stále před námi hodně práce. Především se musíme snažit nalézt lepší vodítko než samotnou PD‑L1 expresi. Tento biomarker je spíše pozitivní, vhodný k odlišení skupiny nemocných, u kterých je šance na úspěch. Jako klinici však potřebujeme spolehlivý negativní prediktor, jenž nám řekne, u kterých nemocných nemá léčba význam. V tom nám PD‑L1 exprese příliš nepomůže. Ačkoli podíl léčebných odpovědí a délka celkového přežití byly výrazně horší u nemocných s nízkou expresí PD‑L1, někteří z nich odpověděli. I ve skupině s méně než jedním procentem nivolumab dosáhl minimálně stejných výsledků, pokud jde o účinnost, jako docetaxel, a to za nižší toxicity. Využití PD‑L1 exprese jako prediktivního biomarkeru proto zatím není připraveno pro klinickou praxi. V tuto chvíli jsme v podobné situaci, jako jsme byli na začátku éry EGFR inhibitorů, než se ujasnilo, kde mají smysl. Už v tuto chvíli ale má nivolumab silnější data, než jsme měli u EGFR inhibitorů v době jejich nástupu,“ řekl R. Herbst s tím, že je mimořádně důležité, aby klinické hodnocení nivolumabu pokračovalo i mimo druhou linii léčby NSCLC – v první linii, adjuvanci, specificky u nádorů pozitivních na ALK a EFGR mutaci a také u malobuněčného karcinomu.
Zkraje letošního roku americký regulační úřad FDA schválil nivolumab pro léčbu druhé linie skvamózního karcinomu. Stalo se tak především na základě studie CheckMate‑017. Do ní bylo zařazeno 272 již dříve léčených pacientů s pokročilým nebo metastatickým dlaždicobuněčným NSCLC. Nemocní byli randomizováni do dvou skupin: jedna dostávala nivolumab v dávce 3 mg/kg hmotnosti intravenózně každé dva týdny, druhá docetaxel v dávce 75 mg/m2 také intravenózně každé tři týdny. Primárním cílem byla celková doba přežití, sekundární cíle pak tvořily doba do progrese a četnost odpovědí.
Medián celkového přežití u pacientů na nivolumabu činil 9,2 měsíce (95% CI 7,3–13,3) vs. 6 měsíců u pacientů na docetaxelu (95% CI 5,1–7,3). Tento rozdíl je vysoce statisticky významný (HR = 0,59; 95% CI 0,44–0,79; p = 0,00025).
Potřeba nových léčebných možností je přitom u tohoto typu nádoru naléhavá už jen z toho důvodu, že až dosud pro něj nebyla k dispozici cílená léčba. Ta se zatím etablovala pouze u adenokarcinomu.
Zdroj: Medical Tribune