Imunomodulace pro pokročilé u mnohočetného myelomu

V terapii mnohočetného myelomu (MM) se uplatňuje stále pestřejší paleta léčebných strategií a jeho management směřuje k maximální personifikaci kombinované léčby. U mladších nemocných s méně pokročilou chorobou je vždy namístě zvážit autologní transplantaci kostní dřeně (ASCT), ale i starším a křehčím pacientům, respektive pacientům relabujícím a k léčbě refrakterním je nyní co nabídnout. „MM je příkladem onemocnění, v jehož patogenezi a terapii hraje klíčovou roli imunitní systém. Nové léčebné strategie tento fakt respektují a imunomodulační přístup se dostává do popředí klinického zájmu prakticky ve všech terapeutických liniích,“ řekl na letošním virtuálním setkání Evropské hematologické společnosti (EHA) prof. Dr. Hermann Einsele z Univerzitní nemocnice ve Würzburgu v Německu. Tuto část programu podpořila společnost Bristol‑Myers Squibb.

Prof. Einsele vysvětlil, že k progresi MM dochází především ze dvou důvodů. Jedním je genetická komplexita nádoru způsobená klonální selekcí, tím druhým potom postupné vyčerpání imunitního systému s anergií imunitních buněk, především T lymfocytů a NK buněk, sníženou expresí kostimulačních molekul, porušenou prezentací antigenů a omezením hlavního histokompatibilního komplexu I. „Pokud se u zdravého člověka nějaká plazmatická buňka maligně zvrhne, je okamžitě imunitním systémem eliminována. Nestane‑li se tak, rozvíjí se MGUS, respektive MM. Cílem léčby je vrátit imunitnímu systému kontrolu nad onemocněním. Během relapsu nicméně genetická komplexita MM stoupá, a v další linii je tak třeba nasadit kombinovanou terapii s další podporou imunitní funkce organismu. Existují přitom data, že zachovaná funkce imunitního systému má podobný prognostický význam jako MRD (minimal residual disease) negativita, a dokonce se ukázalo, že i pacienti s MRD, jejichž imunitní systém dobře fungoval, měli relativně dobré dlouhodobé výsledky,“ řekl a pokračoval: „První velkou skupinou imunomodulačních látek v léčbě MM jsou takzvané IMiDs v čele s thalidomidem, lenalidomidem a pomalidomidem. Tyto látky kromě vlastního tumoricidního účinku komplexně ovlivňují imunitní systém, zvyšují koncentraci IL‑2 a IFNγ, aktivují buňky imunitního systému a dnes jsou páteří většiny terapeutických strategií. Příbuznou látkou nové generace je potom pokročilý inhibitor cereblonu iberdomid, který vykazuje vyšší míru cytotoxicity na buňky myelomu a hlubší imunomodulační efekt. Recentněji se uplatňují také monoklonální protilátky, zejména proti molekule CD38, jako je daratumumab, při jejichž použití dochází k depleci imunosupresivních regulačních buněk. Další strategie zahrnují checkpoint inhibitory, protinádorové vakcíny a dále sofistikované moderní léčebné modality, jako je CAR T a BiTE imunoterapie. Důležité je, že řada těchto přístupů působí synergicky a v účinku se navzájem potencují, což potvrdily také klinické studie. Například u nově diagnostikovaného MM bez indikace k ASCT ve studii MAIA byla kombinace lenalidomidu a dexamethasonu (Rd) inferiorní k Rd s daratumumabem (D‑Rd) z hlediska PFS, u pacientů s relabujícím refrakterním MM (RR MM) ve studii ELOQUENT‑3 prodlužovalo PFS přidání elotuzumabu (E‑Pd) k pomalidomidu s dexamethasonem (Pd).“

Posun v léčbě první linie

Možnostem ovlivnění imunitního systému pacientů s nově diagnostikovaným MM se podrobně věnoval prof. Dr. Michel Delforge z Univerzitní nemocnice v Leuvenu v Belgii: „U mladších nemocných bez závažných komorbidit je podle doporučení ESMO z roku 2017 indikována indukční léčba zpravidla trojkombinací IMiD, proteázový inhibitor (PI) a dexamethason, následována konsolidací melphalanem a ASCT a udržovací léčbou lenalidomidem. ASCT v tomto režimu totiž ve studii IFM 2009 vedla k prodloužení PFS z 36 na 50 měsíců ve srovnání se stejným režimem bez ASCT. Význam indukční terapie s IMiD, PI a dexamethasonem potvrdila studie GEM2012. Míra odpovědi se v ní prohlubovala s každým podaným cyklem a indukce prokazatelně zvyšovala pravděpodobnost dosažení MRD negativity, která pro pacienty znamená výrazně pozitivní prognostický faktor. Z indukční trojkombinace přitom výrazně profitovali i pacienti s nepříznivým cytogenetickým profilem. Stále častěji se objevují data pro přidání monoklonální protilátky již v první linii s tím, že kombinace s lékem z této skupiny posílí imunomodulační efekt a podpoří proliferaci NK buněk. Například v klinické studii CASSIOPEIA vedlo v indukční fázi přidání daratumumabu (D‑VTd) ke kombinaci bortezomibu, thalidomidu a dexamethasonu (VTd) k signifikantnímu prodloužení PFS, ve studii GRIFFIN potom přidání daratumumabu (D‑RVd) k lenalidomidu, bortezomibu a dexamethasonu (RVd) k prohloubení léčebné odpovědi.“

Zlatým standardem udržovací léčby po provedení ASCT je v současné době lenalidomid. „Zavedení IMiD do udržovací léčby změnilo paradigma péče o pacienty s MM. Původně byl v tomto kontextu používán thalidomid, lenalidomid ale vykázal výrazně lepší klinické výsledky a bezpečnost, látka snižuje riziko úmrtí oproti placebu o 25 procent a sedmileté přežití s lenalidomidem činí 62 procent ve srovnání s 50 procenty na placebu. Podle metaanalýzy McCarthy et al. z roku 2017 je lenalidomid superiorní vůči kontrole u všech podskupin pacientů s tím, že lehce kontroverzní zůstává jeho podávání u vysoce rizikových pacientů s ISS stadiem III a u pacientů s nepříznivým cytogenetickým profilem, i u nich byl ale pozorován benefit. Naopak velmi žádoucí je jeho podání nemocným s MRD s tím, že u řady pacientů dochází užíváním lenalidomidu ke konverzi na MRD negativitu, nejčastěji během prvního půl roku udržovací léčby,“ řekl a dodal: „Celkově se u pacientů vhodných k ASCT posouváme z trojkombinační indukční léčby ke čtyřkombinaci s monoklonální protilátkou. Některé práce zvažují možnost přidání PI nebo monoklonální protilátky i do udržovací fáze, data jsou ale zatím omezená. Celkově v této populaci nicméně platí, že terapeutickým záměrem by měla být co nejhlubší míra odpovědi bez MRD, udržená po co nejdelší dobu.“

A co když transplantace nepřipadá v úvahu?

Prof. Delforge hovořil o léčbě nově diagnostikovaného MM i u pacientů, kteří k provedení ASCT nejsou vhodní: „V této populaci se většinou jedná o starší, křehké nemocné s řadou komorbidit. I u nich je žádoucí hluboká odpověď, její dosažení ale musí být zvažováno oproti vyšší bezpečnosti terapie. ESMO doporučuje jako režimy první volby bortezomib, melfalan a prednison (VMP), lenalidomid, bortezomib a dexamethason (VRd) nebo jen lenalidomid a dexamethason (Rd). Superioritu režimu s PI popsala například práce SWOG S0777, v jejímž rámci vedlo přidání bortezomibu k lenalidomidu a dexamethasonu k prodloužení PFS. I zde se ale už objevily práce, ve kterých byla do medikace zařazena i monoklonální protilátka – například již zmíněná MAIA. Obecným trendem do budoucna je u nově diagnostikovaných pacientů s MM nevhodných k ASCT přechod z dvojkombinační na trojkombinační léčbu, založenou na lenalidomidu a dexamethasonu a buď monoklonální protilátce, nebo PI, respektive dokonce čtyřkombinace. Dále je v klinických studiích se slibnými výsledky evaluováno prodloužené podávání této léčby, a to i u velmi starých a křehkých nemocných.“

Situaci u pacientů s RR MM se na virtuálním setkání věnovala prof. Faith Davies, MD, z Perlmutter Cancer Center v New Yorku v USA: „U těchto pokročilých nemocných je třeba pro výběr další linie zvážit nejenom faktory na straně pacienta, jako je věk nebo komorbidity, ale také na straně onemocnění ve smyslu cytogenetického profilu, biologického chování nebo počtu relapsů. Zcela zásadní je zhodnocení předchozí podané léčby z hlediska účinnosti i bezpečnosti. Vzhledem k množství terapeutických možností je jejich nejvhodnější pořadí stále předmětem klinického výzkumu, do budoucna ale bude možné je plánovat tak, aby se jejich mechanismy účinku navzájem doplňovaly a potencovaly. I u pokročilejších pacientů je ovlivnění imunitního systému klíčové, imunomodulační léčba se dostává do druhé a stále častěji i do dalších linií a terapeutický zásah by měl být cílen nejenom na imunokompetentní buňky, ale také na celé mikroprostředí nádoru. To umožnují především monoklonální protilátky, zatím zejména proti CD38, imunomodulační látky, buněčná terapie a protinádorové vakcíny. Výhodou více lékových skupin je, že působí různě, a nesdílejí tak případné rezistence.“

OPTIMISMM dává naději

Také u pacientů s RR MM převládá trend k zařazení kombinačních režimů, často s IMiD. Vzhledem k častému předléčení lenalidomidem, ke kterému jsou nemocní často refrakterní, se nabízí použití pomalidomidu. Jeho účinnost ve smyslu prodloužení PFS v kombinaci s bortezomidem a dexamethasonem (PVd) oproti samotnému Vd popsala například klinická studie OPTIMISMM. Přidání pomalidomidu vedlo k prodloužení mediánu PFS z 11,6 na 20,7 měsíce. Kombinace ale může být založena i na monoklonální protilátce, přidání anti‑SLAMF7 elotuzumabu k pomalidomidu a dexamethasonu vedlo ve studii ELOQUENT‑3 k prodloužení mediánu PFS ve značně předléčené populaci z 4,7 měsíce na 10,3 měsíce. „Ještě před deseti lety nebylo pacientům, kteří byli refrakterní jak k PI, tak k staršímu IMiD, mnoho co nabídnout. Zavedení pomalidomidu a daratumumabu do klinické praxe paradigma péče o tuto skupinu výrazně posunulo. Nyní se tak dostáváme do situace, kdy stoupá počet pacientů s trojitě, čtveřitě, nebo dokonce pentarefrakterním MM s mizernou prognózou celkového přežití kolem šesti až devíti měsíců. Právě na tuto skupinu se zaměřují některé nové terapeutické možnosti, jako je CELMoD přípravek iberdomid se silnými tumoricidními a imunostimulačními účinky. Pro použití iberdomidu jsou zatím k dispozici časná data z klinického testování, především ze studie fáze Ib/IIa MM‑001. Celková míra odpovědi (ORR) v ní byla v této velmi pokročilé populaci přes 30 procent. Nadějně se jeví také nový CELMoD přípravek CC‑92480, který vykazoval rychlý a robustní efekt na myelomové buňky rezistentní k lenalidomidu a pomalidomidu in vitro, i zde jsou velmi časná klinická data fáze I povzbudivá.“

Téma buněčné terapie pokročilého MM zpracoval prof. Adam Cohen, MD, z University of Pennsylvania v Philadelphii v USA: „Prognóza pacientů, kteří vyvinou refrakteritu k monoklonální protilátce anti‑CD38, PI a jednomu nebo více IMiDs, je, jak již bylo řečeno, zatím velmi špatná. Imunitní systém těchto nemocných je zpravidla již velmi vyčerpaný a neschopný se s buňkami MM vypořádat. Jako nadějné se nicméně jeví nové strategie, založené na použití upravených T lymfocytů, ať už autologních v případě současné CAR‑T terapie, nebo od zdravých dárců v případě BiTE (Bispecific T‑cell engagers).“

CAR‑T lymfocyty jsou lymfocyty uměle vybavené CAR (chimérickými antigenními receptory). CAR je fúzní protein, který sestává z vazebné části a intracelulární signalizační části. Vazebná část váže patologický (nádorový) antigen, a tak aktivuje signalizační část, což vede k aktivaci lymfocytu. Aktivovaný lymfocyt uvolní cytotoxické molekuly (perforin, granzymy), prozánětlivé cytokiny (IL‑2, IFNγ, TNFα) a spustí expresi pro‑apoptotických genů. Nádorové buňky jsou přitom likvidovány jednak přímo působením CAR‑T lymfocytů, jednak pomocí ostatních imunokompetentních buněk mobilizovaných do nádorového mikroprostředí. Jejich použití u nemocných s RR MM popsala klinická studie II. fáze KarMMa. Ta zařadila vysoce předléčené nemocné, většina byla refrakterní ke všem třem základním třídám terapeutik. Přes třetinu z nich trápilo extramedulární postižení a často se jednalo o osoby s vysoce rizikovým cytogenetickým profilem nádoru. Primárním sledovaným parametrem studie byla ORR, která dosáhla 73 procent, kompletní odpověď (CR) zaznamenalo 33 procent pacientů ze souboru. PFS se prodlužovalo s podanou dávkou přípravku a jeho medián dosáhl 12,1 měsíce při dávce 450 × 106 CAR‑T buněk. Ačkoli i tato pokročilá populace může po aplikaci CAR‑T dosáhnout poměrně hlubokých odpovědí, pravděpodobně se dle dostupných dat nejedná o terapeutické přístupy s kurativním potenciálem, a to ani kdyby byly použity v časnějších fázích onemocnění. Klinické studie s CAR‑T u pacientů s nově diagnostikovaným MM, následované lenalidomidovou udržovací léčbou, ale teprve probíhají a výsledky zatím nejsou dostupné.

Prof. Cohen mluvil také o BiTE. Jde o monoklonální protilátky, které mají za cíl prohloubení, respektive znovuobnovení imunitní odpovědi na nádor. U těchto molekul se jeden z variabilních fragmentů váže na receptor CD3 na T lymfocytu, druhý fragment vytvoří spojení s nádorovou buňkou vazbou na konkrétní antigen. Takto stimulované cytotoxické T lymfocyty jsou pak lépe schopné rozpoznat nádorově změněné B lymfocyty. V tomto smyslu zmínil prof. Cohen nadějnou molekulu CC‑93269, která v současné době prochází časným klinickým testováním. Ve studii fáze I přinesla podle použité dávky ORR až 88,9 procenta. Její výhodou je prodloužený biologický poločas oproti starším přípravkům z této skupiny, který umožňuje podání jen jednou týdně. „Zásadní rozdíl mezi CAR‑T a BiTE je, že CAR‑T zatím lze připravit pouze autologně, a nejsou tak okamžitě dostupné k podání, BiTE tuto možnost poskytují už nyní. Na druhou stranu BiTE vyžadují opakované podání, CAR‑T se podávají jednorázově s větším komfortem pro pacienta. Limitací obou terapeutických přístupů je, že sice podporují imunitní systém pacienta, ten ale musí být v alespoň relativně funkčním stavu, protože obě metody využívají vlastní T lymfocyty nemocného,“ doplnil.

Zdroj: MT