Imunoglobulinová substituční léčba u nemocných s primárními imunodeficity

SOUHRN

Substituční léčba imunoglobuliny představuje základní léčebnou modalitu pro nemocné s poruchou tvorby specifi ckých protilátek, kteří jsou nadměrně vnímaví k infekčním onemocněním, převážně bakteriálního původu. Konkrétní volba způsobu léčby, dávka i interval jednotlivých podání jsou vysoce individuální. Správně vedená léčba významně snížuje frekvenci závažných infekcí dýchacích cest a pravděpodobně i zpomaluje progresi chronických změn plicního parenchymu. Léčebně podávané imunoglobuliny vykazují řadu modulačních účinků na imunitní systém jako celek. Kromě klasického podávání intravenózního se stále více využívá podávání podkožní, ať již pomocí infuzní pumpy či přímou metodou rapid push. Všechny tyto způsoby mají srovnatelnou účinnost. Subkutánní podávání je spojeno s komfortem domácího podávání za současné nízké frekvence nežádoucích účinků, prakticky pouze lokálního charakteru mírného stupně.

KLÍČOVÁ SLOVA: primární imunodefi cit | substituce | imunoglobuliny

Úvod a historický vývoj substituční imunoglobulinové léčby

Jako imunodeficience se označují stavy charakterizované zvýšenou vnímavostí k infekcím. Podle příčiny se dělí na primární (vrozené) a sekundární, získané v průběhu života, způsobené onemocněním jiného orgánového systému či vnějšími vlivy, především terapeutickými zásahy. Jedná se o heterogenní skupinu onemocnění, která jsou často provázena poruchou tvorby protilátek. Substituční léčba imunoglobuliny pak představuje základní léčebnou modalitu pro ty nemocné, u kterých byla prokázána porucha tvorby specifi ckých protilátek, a jsou tak nadměrně vnímaví zejména k infekcím bakteriálního původu. Historicky první podání imunoglobulinů se substitučním záměrem proběhlo v roce 1952 pod vedením C. O. Brutona. Zajímavostí je, že se jednalo o podkožní aplikaci. Osmiletý chlapec s agamaglobulinémií byl léčen dávkou 3,2 g imunoglobulinů měsíčně a po celý rok neprodělal závažnější infekci.⁽⁶⁾

Od té doby substituční léčba imunoglobuliny prošla řadou radikálních změn. Intramuskulární podávání v 50.–70. letech bylo provázeno v řadě případů nežádoucími místními i celkovými reakcemi, vznikajícími mimo jiné i v důsledku zvýšené tvorby agregátů IgG. Aplikace byla významně limitována omezeným objemem, který bylo možno podat. Typická dávka činila 100 mg/kg každé tři týdny. Od 80. let bylo možno začít využívat intravenózní imunoglobulinové infuze (IVIG), které byly provázeny významně nižším procentem nežádoucích reakcí. Původní doporučení substituční dávky imunoglobulinů 100 mg/kg/měsíc bylo na základě klinických studií navýšeno na více než 400 mg/kg/měsíc,⁽⁹⁾ což umožnilo dosáhnout vyšších sérových koncentrací IgG při současném dalším významném poklesu frekvence infekcí.

Myšlenka podkožního podávání imunoglobulinů byla rozvíjena od 90. let, kdy s dobrými výsledky Gardulf a spol. podávali v rychlé podkožní infuzi (17–20 ml/h) 16% přípravek původně určený k intramuskulárnímu podání.⁽¹³⁾ Dokonce při dalším navýšení rychlosti na 40 ml/hodinu nebylo pozorováno zvýšení frekvence nežádoucích účinků.⁽¹⁶⁾ K zásadnímu zlomu došlo o deset let později ve chvíli, kdy byl vyroben a klinicky úspěšně vyzkoušen imunoglobulinový preparát určený cíleně k podkožnímu podání (SCIG) v podobě, v jaké ho používáme dnes v běžné klinické praxi. Těsně před uvedením do běžné klinické praxe stojí s.c. podání imunoglobulinů potencované využitím rekombinantní hyaluronidázy, a umožňující tak podkožní podání větších objemů zahrnujících plánovanou dávku pro celý měsíc v jednom sezení.^(36,5,33)

Funkce a mechanismus účinku protilátek

Mezi hlavní funkce protilátek v imunitním systému patří jejich schopnost neutralizační a opsonizační. Dále jsou schopny aktivovat komplement a spoluúčastnit se procesu indukce apoptózy. Hlavním účelem imunoglobulinové substituční terapie je prevence opakujících se infekčních onemocnění s následným zmírněním orgánového poškození, především pozánětlivých změn plicního parenchymu.^{(20, 23, 26)}

Účinek imunoglobulinů však nelze zúžit pouze na substituční. Cílové účinky jsou pak úzce spjaty s výší podané dávky. Podávaní protilátky působí významně imunomodulačně. Jejich protizánětlivé účinky jsou způsobeny ovlivněním idiotypové-antiidiotypové sítě, inhibicí C3a složky komplementu a vychytáváním C3b složky komplementu. Dále modulují cytokinovou odpověď, neboť imunoglobuliny obsahují i protilátky proti cytokinům či silným buněčným aktivátorům – tzv. superantigenům.⁽²⁰⁾ Toto je využíváno zejména v léčbě autoimunitních onemocnění, kde se přímo uplatňuje down regulace produkce autoprotilátek B lymfocyty, kdy přemostění receptoru Fcγ RIIb a receptoru pro antigen na B lymfocytech BCR inhibuje proliferaci a pravděpodobně indukuje i apoptózu B lymfocytů. Přítomnost nadměrného množství protilátek v organismu, které se váží na Fcγ receptory na různých buňkách, vede dále zpětnovazebně k indukci zvýšené exprese inhibičních receptorů.⁽³⁾ Jako modelové autoimunitní onemocnění, kde je metodou volby použití vysokých dávek imunoglobulinů, může sloužit např. idiopatická trombocytopenická purpura či Guillainův-Barréův syndrom. Zde hovoříme o vysokých dávkách 1–2 g IgG na kg hmotnosti.⁽¹¹⁾

U nemocných s poruchou tvorby specifi ckých protilátek, zejména nemocných s běžnou variabilní imunodefi ciencí, byla popsána při použití běžného substitučního dávkování řada modulačních změn. IVIG indukuje proliferaci a syntézu protilátek B lymfocyty, což poukazuje na možnost, že externě dodané imunoglobuliny napravují signalizační defekt B lymfo cytů, který běžně poskytují T lymfocyty. Dále bylo popsáno zlepšení maturace dendritických buněk, aniž by převažoval jejich prozánětlivý fenotyp.⁽¹⁰⁾ K protizánětlivým účinkům IVIG přispívá i možnost snížené exprese TNF⁽³¹⁾ a zvýšení podílu CD4+ T lymfocytů a T-regulačních lymfocytů⁽¹⁹⁾ (obr. 1).

Substituční léčba primárních imunodeficitů

Při substituční léčbě nemocných s primárními imunodeficity je v současné době doporučován ryze individuální koncept optimalizace cesty, dávky i intervalu jednotlivých podání. Rozhodnutí lékaře o zahájení substituční léčby je pak výsledkem zohlednění nejen sérových koncentrací IgG, počtu a závažnosti jednotlivých infekcí, ale v neposlední řadě i ozřejmení schopnosti tvorby specifických protilátek. Tato schopnost je zjišťována pomocí očkování, nejčastěji za použití vakcíny proti tetanu a pneumokokům. Byť neexistují jednoznačné standardy, jak danou odpověď hodnotit, je obecně doporučováno považovat za dostatečnou odpověď buď normalizaci původně nízkých sérových koncentrací specifi ckých protilátek, či jejich čtyřnásobný vzestup, který dostatečně dlouho přetrvává.

Sledovat vytvořené protilátky je doporučováno nejen ve třídě IgG, ale je možné stanovení i dalších tříd, zejména IgA či IgM, což může specificky poukazovat na zvýšenou rizikovost infekcí, především dýchacích cest.⁽⁷⁾

Každý nemocný má tak svoji individuální optimální dávku a interval, který významně redukuje frekvenci závažných infekčních komplikací.⁽²¹⁾ Italská studie prokázala významný protektivní vliv před vznikem pneumonie při dosažení sérové koncentrace minimálně 4 g/l s tím, že není jasná korelace mezi cílovými hladinami IgG a mírou rizika pneumonie.⁽²⁶⁾ Metaanalýza zahrnující celkem 17 studií s celkovým počtem nemocných 676 a obdobím sledování 2 127 paciento-roků prokázala, že zvýšení hladiny IgG o 1,21 g/l (což přibližně odpovídá dávce i.v. 100 mg/kg/měsíc), vede ke snížení výskytu pneumonií o 27 %. Při cílové hladině IgG 10 g/l v porovnání s 5 g/l dochází k pětinásobnému poklesu výskytu pneumonií.⁽²⁴⁾ Zatím chybí dostatek informací ke zhodnocení SCIG. Nicméně i zde první metaanalýza provedená J. S. Orangem a spol. zahrnující celkem 13 studií potvrzuje fakt, že i zvýšení subkutánně podané dávky Ig vede k dalšímu zlepšení léčebných výsledků. Zdá se však, že zejména v důsledku snížené biologické dostupnosti SCIG je zvýšení dávky Ig o 100 mg/kg/měsíc provázeno zvýšením sérové koncentrace IgG pouze o 0,84 g/l. Nejsou dostatečně dostupná data, která by porovnávala mezi sebou preparáty o koncentraci 10, 16 a 20 %.⁽²³⁾

Substituční léčba má však i svoje limity. Nepodařilo se zatím bohužel přesvědčivě dokázat, že významně snižuje i frekvenci infekcí horních cest dýchacích a že zabraňuje progresi funkčních a morfologických změn plicního parenchymu a dýchacích cest. Stejně tak nebyl prokázán u nemocných s běžnou variabilní imunodeficiencí pozitivní vliv na komplikace neinfekčního původu, především postižení trávicího traktu, které může vést až k těžkému malabsorpčnímu syndromu, či postižení plicního intersticia charakteru lymfocytárně-granulomatózní pneumonitidy vedoucí k respirační insuficienci. V obou případech je nezbytné sáhnout k imunosupresivní léčbě.^{(2, 8)}

IVIG – praktické aspekty

Při zahájení substituční léčby imunoglobuliny je obecně doporučována léčená dávka 400–800 mg/kg měsíčně. Nitrožilní podávání je prováděno v denních stacionářích nemocničních zařízení v intervalu obvykle 3–4 týdnů (tento interval vychází z biologického poločasu imunoglobulinů obecně).

Intravenózní podávání může být spojeno s řadou nežádoucích účinků. Jedná se o celé spektrum od lehkých projevů typu zimnice, bolestí hlavy, svalů, kloubů, únavy či horečky (obvykle mizejících maximálně do několika hodin po podání) až po vystupňovanou těžkou anafylaktoidní reakci provázenou těžkou hypotenzí. Většina nežádoucích reakcí je spojena s aktivací prozánětlivé odpovědi, především cestou komplementu. Jednoznačně rizikovou skupinou jsou nemocní s anti IgA protilátkami třídy IgG.⁽¹⁷⁾ Nicméně k závažné reakci může dojít i v jejich nepřítomnosti.

Za rizikové situace považujeme zahájení substituční léčby, prodloužený interval mezi infuzemi či situaci, kdy nemocný prodělává infekční epizodu. Velmi nepříznivě působí i změna podávaného preparátu. Již v roce 1999 vydal FDA závazné doporučení, kdy je nezbytné na jednotlivé imunoglobulinové preparáty pohlížet jako na originální přípravky, a nelze tedy s nimi zacházet jako s generiky a zaměňovat je bez závažného důvodu.⁽¹²⁾ Nemocný má tak svoji optimální individuální rychlost podání či toleruje pouze jeden konkrétní přípravek. Pokud přes veškerá opatření nežádoucí reakce i nadále přetrvávají, je možná premedikace nesteroidními antirevmatiky, antihistaminiky či kortikoidy. V případě opakované intolerance i.v. preparátů je indikováno převedení na podkožní cestu substituce.

Vzácnější bývají závažné komplikace trombembolické, renální insuficience, zhoršení projevů kardiální dekompenzace, syndrom aseptické meningitidy či hemolytická anémie. Při léčbě moderními preparáty se s nimi setkáváme jen velmi výjimečně. První tři jmenované bývají spojeny s komplikujícími interními onemocněními. Renální insuficience bývá někdy spojována s pomocnými látkami v preparátu, např. sacharózou, maltózou. Syndrom aseptické meningitidy se objevuje v časovém rozmezí od několika hodin až po dva dny po zahájení léčby IVIG. Vyšetření mozkomíšního moku často vykazuje pleiocytózu o hodnotách několik tisíc buněk na mm3, zejména z granulocytární řady, a zvýšené koncentrace proteinů až na několik set mg/dl. Tato komplikace byla četněji zaznamenána po použití vysokých dávek imunoglobulinů (2 g/kg).

Z ryze praktických důvodů je vhodné upozornit, že po aplikaci imunoglobulinů dochází v krvi pacienta k přechodnému vzestupu pasivně přenesených dárcovských protilátek, a tím ke vzniku zavádějících pozitivních výsledků u řady sérologických testů. Pasivní přenos protilátek proti erytrocytárním antigenům, např. A, B, D, může vést k falešné pozitivitě přímého antiglobulinového testu (přímý Coombsův test).

Specifickou kapitolu pak představuje vakcinace nemocných s protilátkovými imunodeficity léčených substituční léčbou obecně. Z povahy základního onemocnění vyplývá, že schopnost tvorby specifických protilátek u těchto nemocných je významně omezena. To znamená, že provedená vakcinace obvykle nevede k protektivní odpovědi organismu. V některých případech se sice jistá odpověď objeví, nicméně pouze na omezenou dobu či jen na některé typy vakcín.^{(14, 27)} Důležitou podmínkou, i když ne jedinou, pro řádnou odpověď je dostatečný počet IgM pozitivních paměťových B lymfocytů.⁽¹⁴⁾ Limitujícím pro hodnocení vakcinační odpovědi u substituovaných nemocných je přítomnost dárcovských protilátek, která může v čase kolísat. Očkování tedy standardně využíváme v období diagnózy humorálního imunodeficitu. Pravidelné očkování nemocných je stále diskutováno, zejména pak očkování proti sezónní chřipce či hepatitidě B. Názory odborníků se různí. V České republice se tito nemocní obvykle pravidelně neočkují. I když nejsou dostupné validní údaje o množství specifických protilátek proti jednotlivým onemocněním v imunoglobulinových preparátech, je obecně přijímáno, že je ve většině případů dostatečné. Jejich koncentrace však závisí na spektru specifických protilátek dárců a výrobních postupech. Prakticky u všech nemocných s řádně vedenou substituční léčbou je dosažena zcela normální hladina protilátek proti tetanu. Pokud není porušena tvorba protilátek a imunoglobuliny jsou podávány z jiné indikace, pak platí, že snížení vakcinační odpovědi na živé vakcíny trvá obvykle po tři měsíce od ukončení jejich aplikace. U spalniček tomu může být až jeden rok. Očkování živými vakcínami u nemocných s primárními humorálními imunodefi city (nikoli kombinovanými buněčnými a protilátkovými) není nebezpečné. Výjimku tvořilo očkování proti dětské obrně. V současné době při používání rekombinantní vakcíny již riziko rozvoje echovirové encefalitidy nehrozí.

SCIG – praktické aspekty

Dalším možným způsobem substituční léčby je podkožní podávání. U nových nemocných se i zde snažíme dodržet dávkovací schéma 400–800 mg/kg měsíc, kdy je dávka dle tolerance a ochoty nemocného podávána v intervalech 1–3krát týdně. K rychlejšímu dosažení cílové hladiny IgG je v úvodu doporučována tzv. loading fáze, kdy je podáno minimálně 200 mg/kg rozděleně do několika dní.

Pokud nemocného převádíme z IVIG na SCIG, pak se evropská a americká doporučení vzájemně liší. Zatímco v Evropě se nejčastěji doporučuje zachovat poměr 1:1, americké směrnice vycházejí z doporučení FDA zohledňujícího AUC bioekvivalenci (defi nována jako celková expozice IgG měřená plochou pod křivkou v čase), a naopak doporučují dávku navýšit 1,37krát pro 10% přípravky a 1,53krát pro 20% IgG produkty.⁽⁴⁾ Existují však i práce, které tento fakt nepotvrzují.⁽³⁵⁾ Klinické zkušenosti ukazují na to, že poměrem 1:1 dosáhneme stejných či mírně vyšších sérových koncentrací IgG při současné klinicky významné redukci počtu a závažnosti infekcí, která se neliší od i.v. cesty substituce.^{( 1, 30, 32)} Na možné důsledky nižší biologické dostupnosti je zatím nutno vyčkat.

Subkutánní substituce imunoglobulinů představuje pro naše nemocné možnost komfortního podávání v domácím prostředí, zatíženého významně nižším procentem nežádoucích reakcí v porovnání s nitrožilním podáním při současném evidentním vzestupu kvality života.^{(1, 22)} Nižší výskyt nežádoucích reakcí může být vysvětlován pomalou difuzí z podkoží přes lymfatický systém do krevního řečiště. A tak často nemocní, kteří vyžadovali premedikaci před IVIG, nevyžadují žádných speciálních opatření před SCIG. Převažují zde pouze lokální reakce typu erytému, edému, indurace či bolestivosti, které ve většině případů odeznívají do 24 hodin a během týdnů obvykle zcela mizí.^{(15, 18, 28)} Celkové reakce hlášené po s.c. podání jsou velmi řídké. Závažné anafylaktické reakce nebyly doposud zaznamenány ani u nemocných s přítomným titrem anti IgA protilátek a současnou anamnézou závažné reakce po IVIG.

Tento fakt potvrzuje i velmi zajímavá práce italských autorů, kteří se pokusili zahájit substituci subkutánními imunoglobuliny u 13 nemocných, u nichž musela být léčba IVIG ukončena pro závažnost nežádoucích reakcí, jimž nešlo předejít premedikací ani převedením na jiný přípravek. Tito nemocní byli léčeni pouze dlouhodobou ATB profylaxí. U 11 z nich bylo subkutánní podání dobře tolerováno. Ve dvou případech musela být léčba přerušena pro hypotenzi a angioedém. V jednom případě se stav vyřešil záměnou komerčního přípravku (šlo o první podání) a ve druhém případě (po opakovaném bezproblémovém podání) nejprve snížením dávky a rychlosti podávání s postupným návratem k plánované cílové dávce. V obou případech nebyly reakce provázeny výskytem autoprotilátek třídy IgG proti IgA.⁽²⁵⁾

Na tomto místě je vhodné zdůraznit úlohu vyškolených sester, které edukují nemocné o způsobu aplikace. Úvodní obtíže lze často překonat změnou aplikačního místa či sklonem jehly tak, aby podání bylo striktně hluboko podkožně do hlubších vrstev (obr. 2).

Subkutánní podávání je možné buď za pomocí infuzní pumpy, či přímým podáním metodou rapid push, kdy si rychlost podávání řídí nemocný sám, dle své individuální tolerance (obr. 3, 4).^{(15, 29)}

Při podávání infuzní pumpou se doporučuje dodržovat počáteční aplikační rychlost 10 ml/h, při každé následující infuzi lze rychlost zvýšit o 1 ml/h. Doporučená maximální rychlost je 20 ml/h na jednu pumpu. Lze použít i více pump najednou. V zahraničí jsou dostupné i vícecestné infuzní kanyly. Jednotlivá aplikační místa by měla být od sebe vzdálena minimálně 5 cm. Do jednoho místa vpichu se obvykle podává dle tolerance pacienta 5–20 ml. Aplikovat lze do podkoží břicha, stehen, paží či laterální části kyčle (obr. 5).

Volba mezi IVIG a SCIG

Při volbě mezi i.v. a s.c. podáním je vhodné zohlednit kvalitu periferního žilního přístupu nemocného, anamnézu nežádoucích účinků po IVIG (bolesti hlavy, únava, myalgie), anamnézu aseptické meningitidy, trombembolické příhody renálního či kardiálního selhávání. Domácí terapii často preferují mladší nemocní – studující či pracující, kteří tak mohou komfortněji cestovat, oceňují tak významnou dávku nezávislosti. Na druhé straně i.v. cestu volí častěji nemocní, kterým z různých důvodů nevyhovují časté aplikace, mají obavy z domácího podávání, z jehel obecně, nemocní s komplikovaným zdravotním stavem s vazbou na časté kontroly u svého ošetřujícího lékaře.⁽³⁰⁾ IVIG je dále vhodný u nemocných s omezenou schopností spolupráce a v neposlední řadě i u nemocných s autoimunitními komplikacemi. Profi t i.v. podávání podporuje v těchto případech skutečnost, že u několika nemocných po přechodu na s.c. cestu došlo k rozvoji např. trombocytopenické purpury a při opětovném přesmyku na i.v. podání bylo opětovně dosaženo remise onemocnění.⁽³⁴⁾

Nejčastější dotazy k aplikaci SCIG rapid push

Domácí aplikace zvyšuje komfort pacientů, kvalitu jejich života, umožňuje cestování a normální pracovní režim. Interval mezi lékařskými kontrolami se tak prodlužuje k hranici tří měsíců (nejsou-li jiné zdravotní problémy).

Správnou aplikací lze předejít možným, i když nepříliš častým komplikacím spojeným s podáním SCIG. Významnou roli v zácviku pacientů (jejich rodinných příslušníků) hrají vyškolené edukační sestry, s jejichž přispěním jsme připravili odpovědi na nejčastější dotazy.

Lze zabránit zvětšení kožních pórů a bolestivosti v místě aplikace?

Zpravidla jde o přechodný problém, který se vyskytne, je-li kůže v místě aplikace ztenčená se slabou vrstvou podkoží. Těmto potížím lze předejít střídáním aplikačních míst (viz obr. 5), sklonem jehly 45 stupňů a aplikací hluboko do podkoží, optimálně až do podkožního tuku.

Je možné aplikovat Hizentru do místa, kde jsou strie?

Je lépe najít místo, kde strie nejsou, neaplikovat přímo do místa, kde je kůže striemi ztenčená. Záleží i na kvalitě a síle podkoží.

Po aplikaci mám pocit, že přípravek vytéká z kůže? Jde o závadu?

Pravděpodobně jde o příliš „mělkou“ aplikaci. Jehlu je nutné zavést až do hlubokého podkoží, třeba i kolmo k povrchu, aby její hrot dosáhl optimální hloubky, kde je přípravek dobře absorbován.

Jak předejít pocitu silného tlaku v místě aplikace?

Při pocitu taku je nutné zpomalit aplikaci, nebo ji na chvíli přerušit. Každý pacient by si měl najít své vlastní optimální aplikační tempo. Po aplikaci zůstává po delší dobu místo tuhé a bolestivé. Jak se tomu vyhnout? Příčinou je příliš velký objem látky aplikované do slabého podkoží. V takových případech je lépe buď zvolit jiné aplikační místo se silným podkožím, nebo celkové množství rozdělit a aplikovat je do dvou různých míst.

Závěr

Substituční léčba imunoglobuliny představuje základní léčbu nemocných s poruchou tvorby protilátek. Minimalizuje riziko pneumonie a zásadně snižuje i frekvenci infekcí obecně. Léčba musí být vysoce individualizována a vedena ve specializovaném centru. Správně vedená léčba významně zlepšuje kvalitu života a vrací řadu nemocných do plnohodnotného života.

Upraveno podle článku, který vyšel v Praktickém lékaři 1/2014.

Literatura

1. Abolhassani H, Sadaghiani MS, Aghamohammadi A, et al. Home-based subcutaneous immunoglobulin versus hospital-based intravenous immunoglobulin in treatment of primary antibody defi ciencies: systematic review and meta analysis. J Clin Immunol, 2012, 32(6), p. 1180-1192.

2. Baris S, Ercan H, Cagan HH, et al. Effi cacy of intravenous immunoglobulin treatment in children with common variable immunodefi ciency. J Investig Allergol Clin Immunol, 2011, 21(7), p. 514-521.

3. Bayary J, Dasgupta S, Misra N, et al. Intravenous immunoglobulin in autoimmune disorders: an insight into the immunoregulatory mechanisms. Int Immunopharmacol, 2006, 6(4), p. 528-534.

4. Berger M. L-proline-stabilized human IgG: Privigen(R) 10% for intravenous use and Hizentra(R) 20 % for subcutaneous use. Immunotherapy, 2011, 3(2), p. 163-176.

5. Bookbinder LH, Hofer A, Haller MF, et al. A recombinant human enzyme for enhanced interstitial transport of therapeutics. J Control Release, 2006, 114(2), p. 230-241.

6. Bruton, OC, Apt L, Gitlin D, Janeway CA. Absence of serum gamma globulins. AMA Am J Dis Child, 1952, 84(5), p. 632-636.

7. Cavaliere FM, Milito C, Martini H, et al. Quantifi cation of IgM and IgA anti-pneumococcal capsular polysaccharides by a new ELISA assay: a valuable diagnostic and prognostic tool for common variable immunodeficiency. J Clin Immunol, 2013, 33(4), p. 838-846.

8. de Gracia J, Vendrell M, Alvarez A, et al. Immunoglobulin therapy to control lung damage in patients with common variable immunodeficiency. Int Immunopharmacol, 2004, 4(6), p. 745-753.

9. Eijkhout HW, van Der Meer JW, Kallenberg CG, et al. The eff ect of two diff erent dosage of intravenous immunoglobulins on the incidence of recurrent infections in patients with primary hypogammaglobulinaemia – a randomized, double-blind, multicenter crossover trial. Ann Internal Med, 2001, 135(3), p. 165-174.

10. Elluru SR, Vani J, Delignat S, et al. Modulation of human dendritic cell maturation and function by natural IgG antibodies. Autoimmun Rev, 2008, 7(6), p. 487-490.

11. Elovaara I, Apostolski S, Van Doorn P, et al. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases. Eur. J. Neurol., 2008, roč. 15, čís. 9, s. 893-908

12. FDA Blood Products Advisory Commitee 62nd Meeting, Bethesda, Maryland, March 26, 1999, Transcript, Miller Reporting Company, Inc. http:// www.fda.gov/ohrms/docket(ac/99/transcpt/3504t2.pdf )

13. Gardulf A, Hammarstroem L, Smith CI. Home treatment of hypogammaglobulinaemia with subcutaneous gammaglobulin by rapid infusion. Lancet, 1991, roč. 338, čís. 8760, s. 162-166.

14. Goldacker S, Draeger R,Warnatz K,et al. Active vaccination in patients with common variable immunodeficiency (CVID). Clin. Immunol., 2007, roč. 124, čís. 3, s. 294-303.

15. Hagan JB, Fasano HB, Spector S,et al. Effi cacy and safety of a new 20% immunoglobulin preparation for subcutaneous administration, IgPro20, in patients with primary immunodefi ciency. J. Clin. Immunol., 2010, roč. 30, čís. 5, s. 734-745.

16. Hansen S, Gustafson R, Smith CI, Gardulf A. Express subcutaneous IgG infusions: decreased time of delivery with maintained safety. Clin. Immunol., 2002, roč. 104, čís. 3, s. 237-241.

17. Horn J, Thon V, Bartonkova D, Salzer U, et al. Anti-IgA antibodies in common variable immunodeficiency (CVID): diagnostic workup and therapeutic strategy. Clin. Immunol., 2007, roč. 122, čís. 2, s.156-162.

18. Jolles S, Sleasman JW. Subcutaneous immunoglobulin replacement therapy with Hizentra, the first 20% SCIG preparation: a practical approach. Adv. Ther., 2011, roč. 28, čís. 7, s. 521-533.

19. Kasztalska K, Ciebiada M, Cebula-Obrzut B, Górski P. Intravenous immunoglobulin replacement therapy in the treatment of patients with common variable immunodefi ciency disease: an open-label prospective study. Clin. Drug. Investig., 2011, roč. 31, čís. 5, s. 299-307.

20. Krejsek J, Kopecký O. Klinická imunologie. Hradec Králové: NUCLEUS, 2004.

21. Lucas M, Lee M, Lortan J, et al. Infection outcomes in patients with common variable immunodefi ciency disorders: relationship to immunoglobulin therapy over 22 years. J. Allergy Clin. Immunol., 2010, roč. 125, čís. 6, s. 1354-1360.

22. Nicolay U, Haag S, Eichman F, Herget S, et al. Measuring treatment satisfaction in patients with primary immunodefi ciency diseases receiving lifelong immunoglobulin replacement therapy. Qual. Life Res., 2005, roč. 14, čís. 7, s.1683-1691.

23. Orange JS, Belohradsky BH, Berger M, et al. Evaluation of correlation between dose and clinical outcomes in subcutaneous immunoglobulin replacement therapy. Clin. Exp. Immunol., 2012, roč.169, čís. 2, s. 172-181.

24. Orange JS, Grossmann WJ, Navickis RJ, Wilker MM. Impact of trough IgG on pneumonia incidence in primary immunodefi ciency: A meta-analysis of clinical studies. Clin. Immunol., 2010, roč. 137, čís. 3, s. 21-30.

25. Quinti I, Soresina A, Agostini C, et al. Prospective study on CVID patients with adverse reactions to intravenous or subcutaneous IgG administration. J. Clin. Immunol., 2008, roč. 28, čís. 3, s. 263-267.

26. Quinti I, Soresina A, Spadaro G, et al. Long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with common variable immunodeficiency. J. Clin. Immunol., 2007, roč. 27, čís. 3, s. 308-316.

27. Rezaei N, Aghamohammadi A, Siadat SD, et al. Serum bactericidal antibody responses to meningococcal polysaccharide vaccination as a basis for clinical classifi cation of common variable immunodeficiency. Clin. Vaccine Immunol., 2008, roč. 15, čís. 4, s. 607-611.

28. Shapiro RS. Subcutaneous immunoglobulin therapy by rapid push is preferred to infusion by pump: a retrospective analysis. J. Clin. Immunol., 2010, roč. 30, čís. 4, s. 301-307.

29. Shapiro RS. Subcutaneous immunoglobulin: rapid push vs. infusion pump in pediatrics. Pediatr. Allergy Immunol., 2013, roč. 24, čís. 1, s. 49-53.

30. Shapiro RS. Why I Use Subcutaneous Immunoglobulin (SCIG). J. Clin. Immunol., 2013, roč. 33, čís. 2., s. 95-98.

31. Siedlar M, Strach M, Bukowska-Strachova K, et al. Preparations of intravenous immunoglobulins diminish the number and proinflammatory response of CD14+CD16++ monocytes in common variable immunodeficiency (CVID) patients. Clin. Immunol., 2011, roč. 139, čís. 2, s. 122-132.

32. Thepot S, Malphettes M, Gardeur A, et al. Immunoglobulin dosage and switch from intravenous to subcutaneous immunoglobulin replacement therapy in patients with primary hypogammaglobulinemia: decreasing dosage does not alter serum IgG levels. J. Clin. Immunol., 2010, roč. 30, čís. 4, s. 602-606.

33. Thomas JR, Yocum RC, Haller MF, von Gunten CF. Assessing the role of human recombinant hyaluronidase in gravity-driven subcutaneous hydration: the INFUSE-LR study. J. Palliat. Med., 2007, roč. 10, čís. 6, s.1312-1320.

34. Torgerson TR, Bonagura VR, Shapiro RS. Clinical ambiguities-ongoing questions. J. Clin. Immunol., 2013, roč. 33, čís. 2, s. 99-103.

35. Wasserman R, Melamed I, Kobrynski L, et al. Effi cacy, safety, and pharmacokinetics of a 10% liquid immune globulin preparation (GAMMAGARD LIQUID, 10%) administered subcutaneously in subjects with primary immunodeficiency disease. J. Clin. Immunol., 2011, roč. 31, čís. 3, s. 323-331.

36. Wasserman RL, Melamed I, Stein MR. Recombinant human hyalu ronidase-facilitated subcutaneous infusion of human immuno globulins for primary immunodefi ciency. J. Allergy Clin. Immunol., 2012, roč. 130, čís. 4, s. 951-957.

Zdroj: MT