Imunogenicita redukuje efektivitu biologické léčby
Satelitní sympozium společnosti Pfizer na nedávných Jáchymovských revmatologických dnech reflektovalo ústy předních odborníků pražského Revmatologického ústavu některá aktuální témata současné revmatologie. Prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., se ve svém sdělení zabýval především imunogenicitou biologických léčiv a prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., nastínil problematiku predikce odpovědi na biologickou léčbu.
V posledním roce došlo díky novým metaanalýzám a výsledkům některých studií v oblasti výzkumu imunogenicity biologické léčby k výraznému posunu, zatím jsme však stále ještě daleko od jednoznačných praktických doporučení. „Na molekule imunoglobulinu (Ig) může být, především u chimérických monoklonálních protilátek (MAB), imunogenní celá její Fab část, u humanizovaných MAB se protilátky vytvářejí většinou jen proti CDR oblastem. Mohou se ale vytvořit i proti konstantní části, například v závislosti na glykosylaci, což se obecně může týkat všech Ig s Fc oblastí. To, že je nějaká MAB plně humánní, ještě neznamená, že je také plně kompatibilní s organismem, do kterého je vpravena. Může být antigenní – tzv. anti‑idiotypové protilátky mohou vznikat proti vysoce variabilním oblastem molekuly Ig. Protilátky mohou dokonce vznikat i proti spojnicím či konstruktům (polyetylenglykol u certolizumabu) molekul MAB,“ říká na úvod J. Vencovský.
Kdy klesá účinnost léčby?
Díky imunogenicitním mechanismům se mohou vytvářet protilátky proti všem TNF inhibitorům (ADAB). Ty jsou s postupným nárůstem hladin těchto protilátek z krevního oběhu pozvolna vysycovány a stávají se nedetekovatelnými. Co to v řadě případů znamená? Metaanalýzy ukazují, že redukce klinické odpovědi se vlivem tohoto fenoménu pohybuje někde kolem 68 %. Podle metaanalýzy asi 14 tisíc pacientů klesá efektivita biologické léčby především u revmatoidní artritidy (RA), a to bez ohledu na délku jejího trvání, nikoli však u ankylozující spondylitidy (AS) a idiopatických střevních zánětů (IBD). J. Vencovský pro tento jev vysvětlení zatím nemá, zdá se, že to bude souviset s výraznější aktivací imunitního systému u RA: „V jiné analýze byla vyhodnocována imunosupresivní (IS) konkomitantní farmakoterapie (především metotrexátem – MTX). Bylo potvrzeno, že hraje velmi významnou roli v redukci tvorby ADAB. Podle metaanalýzy 8 861 nemocných ze 48 studií, která byla poprvé prezentována na loňském kongresu Americké revmatologické asociace, se ADAB vyskytují u 18 % z nich (z toho klinicky významné imunizující ve 30 % u infliximabu a ve 23 % u adalimumabu, zatímco u etanerceptu jen ve 4 %). Konkomitantní IS farmakoterapie zde redukovala výskyt ADAB o 31 %. Uvedené údaje jsou však velmi závislé na tom, jakým způsobem byly ADAB detekovány – test ABT je detekuje jen tehdy, pokud jsou v nadbytku nad anti‑TNF, naopak test PIA tak činí nehledě na přítomnost anti‑TNF. Detekuje tedy ADAB podstatně dříve, i v době, kdy nemocní za normálních okolností ještě dobře odpovídají na terapii. Ukazuje se, že to ale zdaleka není tak jednoduché – ADAB se mohou různě objevovat a zase mizet, jejich koncentrace mohou být značně nestálé. Zatím není jasné proč, možná to je díky navození určité tolerance.“ Ztráta efektu či neodpovídavost na anti‑TNF protilátku u ADAB+/ ADAB– tedy může napovědět v dalším postupu – ideálním přístupem by mělo být současné určování koncentrací podávaných léků a ADAB (případně i koncentrace TNF) a jejich korelace s klinickým stavem. Limitací je současná cena a kvalita testů, což se může v relativně blízké budoucnosti změnit.
Prediktory odpovědi na biologickou léčbu
Současná revmatologie se pokouší predikovat řadu důležitých parametrů – je hledán prognostický model pro vznik RA, predikuje se strukturální i funkční progrese, odpověď na biologickou léčbu i nutnost jejího přerušení. Existuje řada klinických a laboratorních markerů, jejichž měření může být velmi nápomocné, další potenciální prediktivní markery jsou v současnosti zkoumány, v klinické praxi ale zatím nemohou být využity. „Například van der Helm et al. zkoumali v Leidenu prognostický model vývoje RA. U 570 pacientů analyzovali asi 30 ukazatelů, klinicky použitelných jich nakonec shledali devět – věk, pohlaví, distribuci postižených kloubů, skóre pro ranní ztuhlost na 100mm VAS škále, počet citlivých a oteklých kloubů, C‑reaktivní protein, pozitivita revmatoidního faktoru (RF) a autoprotilátky (ACPA),“ vypočítává K. Pavelka a dodává, že pokud bylo v této studii potvrzeno osm a více ukazatelů, pak pozitivní prediktivní hodnota činila 84 %, naopak jestliže platilo jen šest a méně ukazatelů, pak byla negativní prediktivní hodnota dokonce 91 %.
Umíme vyhodnotit, kteří pacienti s RA mají zvýšené riziko, že dosáhnou za pět let plné invalidity (jejich HAQ se tedy zhorší o více než 1,5)? Predikce funkčních výsledků by měla být prováděna podle výskytu erozí a aktivity onemocnění hned na začátku a dále dle HAQ na začátku sledování a za jeden rok (Conaghan et al.).
Strukturální progrese RA by měla být predikována podle koncentrací RF, ACPA, reaktantů akutní fáze, solubilních a genetických (např. HLA‑DR4) markerů, rentgenogramů, výsledků magnetické rezonance či ultrazvukového vyšetření. Podle K. Pavelky se zdá, že ani jeden z těchto ukazatelů nebude sám o sobě dostačující, bude nutná jejich kombinace – např. prediktivní model ACPA, ESR, pohlaví, IgMRF vykazuje prediktivní přesnost 74 %.
Nové guidelines Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) z loňského roku říkají, že po selhání účinnosti MTX – pokud jsou přítomny prognosticky nepříznivé faktory (vysoká aktivita, pozitivita RF a/nebo anti‑CCP, rychlý vznik erozí) – je třeba přidat anti‑TNF terapii. Jestliže prognosticky nepříznivé faktory nejsou přítomny, je namístě změna na druhé konvenční chorobu modifikující léčivo (DMARDs – leflunomid, MTX, sulfasalazin) v monoterapii či v kombinaci.
Co na to klinika?
Predikce odpovědi na anti‑TNF je obecně velmi obtížná díky tomu, že se jedná o multifaktoriální děj. Pravděpodobně se budou hledat i multifaktoriální biomarkery – mohou být klinometrické, cytometrické, metabolické, genomické či proteomické. A co říká klinika? „Například nemocní s RA, kteří nepřerušili terapii před 6. měsícem, byli podle dánského registru DANBIO v riziku (negativní predikce odpovědi) tehdy, pokud byli starší, měli na začátku vysoké HAQ a současně užívali prednison, bez prediktivní hodnoty bylo například mužské pohlaví, současné podávání MTX či trvání nemoci. V německém registru BSRBR, který v letech 2004–2006 sledoval 167 nemocných s etanerceptem a 1 612 s infliximabem, predikovala lepší odpověď současná terapie MTX a nesteroidními antirevmatiky, horší odpověď naopak kouření, vyšší HAQ na začátku léčby a pro remisi ženské pohlaví,“ uvádí K. Pavelka. Z českého registru ATTRA vyplývá, že při srovnání pacientů s RA s rentgenovou progresí a bez rentgenové progrese při anti‑TNF léčbě vykazovali zvýšené riziko další progrese pouze nemocní s přítomností erozí hned na začátku sledování.
V jiném sledování (Pavelka et al., 2012) v rámci ATTRA byli po dobu jednoho roku porovnáváni bez randomizace nemocní s vysokou aktivitou choroby a s velkým počtem oteklých kloubů při léčbě etanerceptem (n = 518) a adalimumabem či infliximabem (n = 1 427; oba přípravky zde byly zařazeny do jedné skupiny „monoklonální protilátka“ – MP). Lepší odpověď na léčbu zde vykazovali mladší pacienti s kratším trváním choroby, s nižší hodnotou bazálního DAS28 (< 4,5), s předchozím selháním více než 3 DMARDs a ti, kteří užívali etanercept. Bez signifikantního vlivu na redukci remise byla v tomto případě pozitivita RF a současná léčba MTX. „Rozdíly v účinnosti etanerceptu a MP při použití skóre DAS28 a při dosažení remise byly v některých časových fázích našeho sledování signifikantní ve prospěch etanerceptu. Zajímavé je, že rozdíly v efektivitě korelovaly s kolísáním koncentrace C‑reaktivního proteinu u MP, zatímco u etanerceptu zůstávaly tyto koncentrace vcelku stabilní. Je možné, že v této době už docházelo k tvorbě protilátek proti lékům a následně k omezení účinnosti,“ uzavírá K. Pavelka.
Zdroj: MT