IMPROVE‑IT vyvolá diskusi a přepíše guidelines
Ve dnech 15. až 19. listopadu se v Chicagu konal kongres Americké kardiologické společnosti (AHA, American Heart Association). Jedním z vrcholů odborného programu byly dlouho očekávané výsledky studie IMPROVE‑IT. Pokud by se totiž potvrdila hypotéza, kterou studie testovala, tedy že má význam snižovat koncentraci LDL cholesterolu co nejníže, dá se očekávat, že by to brzy vedlo ke změně v přístupu v kardovaskulární prevenci. Podívejme se nyní, jaké výsledky studie přinesla.
Studie začala před osmi lety a Česká republika byla od začátku jednou z velmi aktivních zemí (26 center, 371 zařazených nemocných, což představuje 6,7 % zařazených pacientů, doba trvání v ČR osm let, národní koordinátor prof. Špinar). Studie měla potvrdit předpoklad, že kombinační léčba dyslipidémie statinem (simvastatinem) a ezetimibem přináší další prospěch v sekundární prevenci pacientů s kardiovaskulárním onemocněním. Výsledky studie byly zveřejněny v sekci HOT lines v pondělí 17. listopadu, v den, kdy se v České republice slavilo 25 let od sametové revoluce, ale také v den, kdy se do amerických zpráv dostal pohled na Václavské náměstí, kde několik tisíc lidí vyjadřovalo nesouhlas s politikou prezidenta Zemana a vypadalo to, že revoluce začne znovu.
Výsledky studie vyvolávaly napětí a mnozí řešitelé již přestávali věřit, že tak dlouho trvající studie přinese pozitivní výsledky, že se potvrdí teorie ohledně koncentrace cholesterolu „čím níže, tím lépe“ a že přidání ezetimibu je účinné a bezpečné.
Vstupní kritéria a design studie
Studie sledovala 18 144 pacientů, kteří měli vysoké riziko koronárního syndromu, a to v 1 158 centrech v 39 zemích.
Základní předpoklady studie IMPROVE‑IT byly:
- snižování LDL cholesterolu je jeden ze základních prvků kardiovaskulární prevence,
- podávání statinů má EBM důkazy pro snížení kardiovaskulární mortality,
- žádná jiná hypolipidemická léčba přidaná ke statinům podobné důkazy nemá (fibráty, niacin, CETP inhibitory),
- současné guidelines jednoznačně doporučují statiny v kardiovaskulární prevenci,
- přes veškerou léčbu zůstává mortalita po akutních koronárních příhodách vysoká.
Ezetimib selektivně inhibuje intestinální absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů v enterocytu (inhibicí specifického transportního systému – Niemann‑Pick C1‑like 1 proteinu NPC1L1) a snižuje tak přísun cholesterolu ze střev do jater. Vzhledem k rozdílnému mechanismu účinku dochází při současném podávání se statiny k potenciaci hypolipidemického účinku. V kontrolovaných klinických studiích u pacientů s hypercholesterolémií ezetimib v monoterapii nebo v kombinaci se statinem významně snižoval koncentraci celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, apolipoproteinu B a triglyceridů a zvyšoval koncentraci HDL cholesterolu. Ve studii IMPROVE‑IT se předpokládalo asi 20% snížení cholesterolu po přidání ezetimibu k simvastatinu, cílem bylo prokázat, že toto snížení povede k dalšímu snížení kardiovaskulárních příhod.
Mezi základní vstupní kritéria patřila hospitalizace pro STEMI/nonSTEMI < 10 dní, věk > 50 let a alespoň jedno z následujících kritérií: nové ST změny, pozitivní troponin, diabetes mellitus, předchozí IM, cerebrovaskulární onemocnění, předchozí CABG, vícečetné postižení koronárních arterií a současně LDL cholesterol 1,3–3,2 mmol/l (1,3–2,6 mmol/l, pokud byla předchozí hypolipidemická léčba). Mezi vylučovací kritéria patřilo CABG pro kvalifikující příhodu, užívaní statinu v dávce větší než 40 mg simvastatinu, kreatininová clearance < 30 ml/s a aktivní onemocnění jater.
Nemocní byli randomizováni na léčbu 40 mg simvastatinu nebo na kombinaci 40 mg simvastatinu a 10 mg ezetimibu. Během studie byly získány další informace o výhodnosti vyšších dávek simvastatinu, proto v roce 2011 na doporučení FDA (Food and Drug Administration) bylo speciálním dodatkem (ammendment 4) povoleno zvýšit dávku simvastatinu na 80 mg, pokud nebylo dosaženo cílových hodnot LDL cholesterolu, což bylo provedeno u 27 % nemocných léčených monoterapií simvastatinem a pouze v 6 % nemocných léčených kombinací simvastatin a ezetimib.
Co studie prokázala?
Po celou dobu trvání studie vydrželo užívat studijní medikaci 58 % nemocných, což je vzhledem k délce studie přiměřené. Důvody přerušení léčby nebyly doposud prezentovány.
Na obr. 1 je pokles LDL cholesterolu v průběhu studie IMPROVE‑IT, obr. 2 ukazuje pokles primárního cíle – kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a revaskularizace po více než třiceti dnech.
Ezetimib v kombinaci se simvastatinem ve srovnání se simvastatinem samotným snížil kardiovaskulární riziko primárního cíle o 6,4 % u nemocných po akutním koronárním syndromu. Samotné srdeční příhody byly sníženy o 13 % a cévní mozkové příhody o 20 %.
Úmrtí z kardiovaskulární příčiny se nelišilo v obou skupinách. Průměrná doba sledování byla šest let, nejdelší doba sledování 8,5 roku. V průměru byli kombinovanou léčbou ochráněni před kardiovaskulární příhodu dva pacienti ze sta za dobu sedmi let (Number Needed to Treat /NNT/ = 50).
Většina z nás byla zvědavá na výsledky subanalýzy s diabetiky. Studie IMPROVE‑IT i zde prokázala, že terapie kombinací ezetimibu se simvastatinem je velmi účinná. Kardiovaskulární riziko diabetiků snížila významně, což je pro léčbu pacientů s diabetem dobrá zpráva.
Byla provedena analýza nemocných, kteří studii dokončili na léčbě, a výsledky zde byly ještě přesvědčivější. Pokles primárního cíle z 32,4 % na 29,8 %, což je o 19 % více než v celém souboru, a NNT pouhých 38 oproti 50 v celém souboru.
Lze tedy shrnout, že studie IMPROVE‑IT:
- prokázala, že přidání ezetimibu ke statinu snižuje nadále LDL cholesterol, to vede ke snížení kardiovaskulárních příhod,
- potvrdila hypotézu „čím nižší cholesterol, tím méně kardiovaskulárních příhod“,
- prokázala, že podávání ezetimibu není provázeno nežádoucími účinky.
Studie plně potvrdila hypotézu o významu snižování LDL cholesterolu co nejníže a tím snížení výskytu kardiovaskulárních příhod. Proto by výsledky této studie měly být co nejdříve zaneseny do budoucích guidelines léčby a prevence kardiovaskulárních onemocnění.
Co se týká bezpečnosti a nežádoucích účinků, nebyl po přidání ezetimibu k simvastatinu pozorován žádný specifický nežádoucí účinek. Jaterní testy se nezměnily, rabdomyolýza byla v 0,2 % po simvastatinu a v 0,1 % při kombinační léčbě, myopatie byla přítomna v 0,1 % po simvastatinu a 0,2 % po kombinaci a jakákoliv forma malignity v 10,2 % v obou skupinách.
Výsledky přinášejí nové otázky
Studie IMPROVE‑IT určitě vyvolá rozsáhlou diskusi. O čem asi bude?
- Čím níže, tím lépe. Určitě potvrzeno pro koncentrace cholesterolu, ale jaká je opravdu nejlepší koncentrace cholesterolu? Zcela bez cholesterolu žít nemůžeme. Podle studie IMPROVE‑IT je to 1,4 mmol/l pro LDL cholesterol a 3,2 mmol/l pro celkový cholesterol.
- Je lepší vysoká dávka statinu, nebo přidání ezetimibu? Určitě se rozvine diskuse o nežádoucích účincích vysokých dávek statinů, především svalové slabosti, jaterních testech atd. V reálném životě vidíme tyto nežádoucí účinky zřejmě ještě častěji, než je udáváno. Nejedná se jen o svalové bolesti, ale o to, že nemocní na vysoké dávce statinu mnohdy nevědomky a nesmyslně sníží svou fyzickou aktivitu, což není žádoucí.
- Je studie poslední smrtící rána pro fibráty? Má smysl fibráty používat? Před patnácti lety byly fibráty v České republice předepisovány častěji než statiny. Prof. Hradec to nazval „českým paradoxem“. Dnes naštěstí již fibrátům fandí jen menšina lékařů, ale pořád se předepisují.
- Jaké je postavení inhibitorů PCSK9? S těmito léky probíhá ve světě (i v České republice) několik mortalitních studií. Tyto léky účinně snižují cholesterol. Ve studiích jsou přidávány ke statinům. Nemělo by mezikrokem být přidání ezetimibu?
- Jsou výsledky studie IMPROVE‑IT použitelné jen v sekundární prevenci, nebo je můžeme přenést i do prevence primární?
- A další a další a další…
Všechny tyto diskuse by měly vést ke změně guidelines, která bude odrážet úroveň současných znalostí, prospěch pacienta, ale i ekonomickou náročnost léčby.
Zdroj: Medical Tribune