Iluze remise – jak u IBD minimalizovat léčbu kortikoidy

Na kongresu ECCO (Evropské organizace pro Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu), který proběhl v únoru ve Vídni, byl jeden z bloků věnován užívání, respektive nadužívání kortikosteroidních přípravků v terapii idiopatických střevních zánětů. Pozornost přednášejících se zde zaměřila na praktické strategie, jak využití této rizikové lékové skupiny, v případě nadměrného užívání, minimalizovat. Tuto část programu podpořila společnost AbbVie.

Sekci zahájil dr. Tim Raine (Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK) historickým ohlédnutím. Připomněl článek z British Medical Journal z roku 1954, který popisoval průlomové použití kortikoidů u ulcerózní kolitidy. Na to v roce 1955 navázala první randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, jež prokázala významný efekt i.v. podávaného kortisonu. Lékařům i pacientům přineslo úlevu, že konečně něco funguje. „Od té doby však uplynulo více než šest dekád a náš přístup k léčbě nemocných by se měl posunout, stejně jako se posouvají aktuální vědecké poznatky,“ zdůraznil dr. Raine s tím, že již koncem 80. let byly publikovány studie zpochybňující používání kortikoidů a začalo se více hovořit o jejich nežádoucích účincích.

Hašení požáru, který jsme sami založili

„Naše současné úsilí o zmírnění nadužívání kortikoidů v gastroenterologii lze přirovnat k hašení požáru, který jsme si sami před lety založili,“ řekl Tim Raine a shrnul hlavní problémy a rizika spojená s léčbou kortikoidy. Nejde jen o všeobecně známé nežádoucí účinky, ale i limity na straně účinnosti. „Zdaleka ne všichni nemocní na úvodní terapii kortikoidy dobře zareagují. Již víme, že tyto léky selhávají jako udržovací (maintenance) terapie, a v poslední době se hodně skloňuje jejich nízký efekt na slizniční hojení.“ Rezervovaný postoj ke kortikoidům pak reflektují snad všechny doporučené postupy.

Podle doporučení American College of Gastroenterology by cílem dlouhodobé léčby ulcerózní kolitidy měla být terapie bez kortikoidů. Pro Crohnovu chorobu je doporučeno šetrné a uvážené podávání kortikoidů, pokud jimi byla již terapie zahájena, po stabilizaci stavu časné, šetrné vysazení této medikace za současného převodu pacienta na jiný typ léku. Když není jejich úplné vysazení možné, doporučuje se tuto dávku snížit na minimum. Evropská doporučení (guidelines ECCO) se k této problematice staví velmi podobně.

U ulcerózní kolitidy je jasným cílem remise onemocnění bez kortikoidů. „Mělo by se jednat o remisi klinickou i endoskopickou,“ upozornil dr. Raine. U jedinců s Crohnovou nemocí závislých nebo časně relabujících po vysazení steroidů by cílem terapie měla být co nejnižší dávka steroidů (ekvivalent 10 mg prednisonu nebo 3 mg budesonidu denně). Některé národní společnosti tato doporučení již převzaly. Například britská organizace Crohn’s & Colitis UK má dokonce jako důležitý krok ve svém průvodci k ideální léčbě IBD právě udržení remise onemocnění bez použití kortikoidů. Názory odborníků jsou navíc ve shodě s míněním samotných pacientů. V aktuálním průzkumu, který proběhl v Dánsku mezi 300 respondenty s ulcerózní kolitidou, přiřazovali nemocní vysokou důležitost tomu, aby při vzplanutí choroby kortikoidy nebyly použity, a v ideálním případě by je nikdy nechtěli brát.

Reálná praxe je však zatím v rozporu jak s přáním pacientů, tak s doporučenými postupu. To dr. Raine dokumentoval na práci z roku 2017. V jejím rámci Siegel a kolektiv analyzoval data z USA která popisovala průběh léčby u 16 000 pacientů s Crohnovou chorobou. Jako iniciální terapie byly kortikoidy použity u 42 procent z nich (jednalo se o nejpočetnější skupinu nemocných!), celým dvěma třetinám z nich ale k této léčbě nebylo přidáno žádné další kortikoidy šetřící terapeutikum, více než 1 600 pacientů (tj. asi 10 procent) tak zůstalo na monoterapii kortikoidy. U těchto pacientů nebyl učiněn ani pokus o převod směrem k aminosalicylátům (ASA) či biologické nebo jiné imunosupresivní terapii. „To je jasný důkaz, že stále neléčíme podle aktualizovaných doporučení. Nové léčebné možnosti, které máme, rozšíření kortikoidů v reálné praxi příliš nesnižují,“ podotkl dr. Raine.

Neobstojí přitom argument, že je třeba šetřit a kortikoidy nestojí téměř nic. „Ano, samotná léčba kortikosteroidy je velmi levná, avšak léčba komplikací je drahá, v součtu tedy vychází lépe jiná udržovací terapie, což platí i pro moderní anti‑TNF přípravky. Celkové náklady na léčbu komplikací jsou oproti jedincům na biologické terapii prakticky dvojnásobné.“

V závěru svého sdělení dr. Raine varoval před častým problémem, kdy kortikoidy předepisují lékaři různých odborností včetně praktických, gastroenterolog pak nemusí mít správné informace ani o délce trvání této léčby, ani o její intenzitě, respektive dávce.

Při snižování užití kortikoidů je třeba důslednost

Na úvodní prezentaci navázala prof. Iris Dotan (Rabin Medical Center, Petah Tikva, Izrael) se sdělením nazvaným Skrytí hráči aneb Co se děje s pacientem mimo vaši praxi. „Ano, kortikoidy jsou velmi důležité léky jak pro nemocné s ulcerózní kolitidou, tak pro ty s Crohnovou chorobou. A ano, jejich užívání je asociováno s významným výskytem nežádoucích účinků jak u dospělé, tak u dětské populace. S tím jsme všichni dobře seznámeni. Pokud uchráníme naše pacienty před dlouhodobou expozicí steroidům, budeme mít méně nežádoucích účinků, v součtu levnější léčbu a spokojené pacienty. Ale jak doporučení převést do praxe?“

Opatření, která vedou k redukci rizika spojeného s užíváním kortikoidů, nejsou podle prof. Dotan nijak náročná, je však třeba je dodržovat důsledně. „Na tento problém bychom měli myslet při každém kontaktu s nemocnými s IBD. Vždy bychom se měli aktivně zaměřit na detekci nežádoucích účinků kortikoidů a aktivně se na ně pacientů ptát. Jako prevenci infekčních komplikací bychom měli pacientům doporučit některá očkování, za základ se v dnešní době považuje alespoň vakcinace proti chřipce a pneumokokovým onemocněním. Měli bychom být připraveni na nasazení moderní léčby, včas bychom měli přistoupit ke screeningovým vyšetřením nutným pro zahájení terapie biologiky. U pacienta, který má dlouhodobě kortikoidy v medikaci a dosáhl remise, je nutné při náhlém zhoršení vyloučit infekci Clostridium difficile.

Následně se prof. Dotan zastavila u působení kortikoidů na lidský organismus. „Tím, že tyto léky ovlivňují kortikoidní receptory v jádrech buněk, není vlastně žádný systém, který by takové léčba nezasáhla.“ Za kritickou dobu pro rozvoj nežádoucích účinků se považují čtyři měsíce na léčbě. Mezi relativně časně nastupující nežádoucí účinky patří Cushingův syndrom, akné, infekční komplikace, vzestup glykémie, hypertenze, ekchymózy, strie, petechiální krvácení či hirsutismus. „Čím déle pacienty kortikoidy léčíme, tím více se nežádoucí účinky kumulují a fixují,“ uvedla prof. Dotan. Dlouhodobé podávání kortikoidů je pak spojeno s rozvojem indukované osteoporózy, glaukomu, katarakty, myopatií i psychických obtíží.

Jak rozšířené je nepodložené podávání kortikoidů, ukázala prof. Dotan na datech z auditu kanadských a německých pracovišť z roku 2015. „Podle této práce má 50 procent pacientů kortikoidy nasazeny ve správných indikacích, jedná se o tzv. ‚nevyhnutelné kortikosteroidy‘. Bohužel z toho vyplývá, že ta druhá polovina je skupinou, kterou potřebujeme této léčby zbavit. Při bližší analýze bylo zjištěno, že v primární péči byla léčba kortikoidy zahájena nevhodně v 91 procentech, oproti 42 procentům špatně indikovaných kortikoidů ve specializovaných ambulancích.“

Proč kortikoidy selhávají

Jako poslední v této sekci vystoupil prof. Mark Silverberg (Mount Sinai Hospital, Toronto, Kanada). Mimo jiné si položil otázku, proč kortikoidy nedokáží udržet nemocného v remisi. „Částečně je za tím nekortikoidní vazba glukokortikoidů, kdy vzniká neaktivní beta izoforma látky, která se již neváže na steroidní receptory. Tento mechanismus je asociován s rezistencí zvláště u ulcerózní kolitidy.“ Druhým způsobem se podle prof. Silveberga zdá být snížení dostupnosti kortikoidů v cytoplazmě buněk, a to pomocí aktivního efluxu z buňky ven na podkladě jednonukleotidového genetického polymorfismu. Jako další možný mechanismus se zmiňuje funkční blokáda efektu kortikoidů, kdy trvalá epiteliální aktivace prozánětlivých faktorů (NF‑κB, AP‑1) a zvýšená tvorba proteinkináz (JNK, p38) vedou k utlumení kortikoidní receptorem indukované transkripční aktivity.

Prof. Silverberg dále na aktuálně dokončených studiích ukázal výhody časného převodu pacientů na jiný typ léčby. Šlo například o studii VARSITY, která sledovala délku remise bez nutnosti užívání kortikoidů u pacientů s ulcerózní kolitidou léčených adalimumabem a vedolizumabem. V 52. týdnu této studie bylo téměř 22 procent pacientů ze skupiny na terapii adalimumabem a téměř 13 procent ze skupiny na terapii vedolizumabem v endoskopicky prokázané remisi bez užívání kortikoidů.

Zde prof. Silveberg upozornil na analýzu porovnávající podíl nemocných, kteří dosáhli remise bez nutnosti podání kortikoidů (corticosteroid‑free remission). Po 26 týdnech léčby těchto pacientů bylo v rameni s adalimumabem 34,5 procenta oproti třem procentům v kontrolní skupině. Po roce od zahájení terapie byl poměr podobný – 29 procent versus šest procent.

„Kortikoidy jsou efektivní jako symptomatická léčba a vedou ke zlepšení celkového stavu u části nemocných. Jsou neefektivní jako remisi udržující léčba, navíc mají významné nežádoucí účinky. Dosažení remise bez kortikoidů je kritickým bodem, jehož bychom se měli snažit dosáhnout a jenž by měl být měřítkem úspěchu terapie. Nezapomínejme tedy na možnost časného převodu pacientů na vhodnou biologickou terapii a možnost využít léčbu biologiky jako tzv. záchrannou terapii při hrozící kolektomii,“ uzavírá toto téma prof. Silverberg.

Zdroj: MT