Idiopatické střevní záněty jsou systémová onemocnění

Idiopatické střevní záněty (IBD) patří mezi ta onemocnění, kde cílená léčba zásadně změnila kvalitu života pacientů. Moderní léky mají potenciál pozitivně ovlivnit i ty projevy nemoci, které se vyskytují mimo samotné střevo. Hovořilo se o tom také na posledním zasedání Evropské organizace pro Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu (European Crohn’s and Colitis Organisation – ECCO) v Amsterdamu. Extraintestinální manifestace IBD zde byly v centru zájmu i na sympoziu, které podpořila společnost Abbvie.

„Management idiopatických střevních zánětů se dosud soustředil na gastrointestinální projevy těchto nemocí a na dosažení slizničního hojení, v poslední době však sílí důraz na to, že jde o systémová onemocnění – a spolu s tím se zvětšuje pozornost věnovaná jejich extraintestinálním manifestacím,“ řekl v úvodu sympozia prof. Geert D’Haens z Akademického medicínského centra v Amsterdamu. Zároveň zdůraznil, že projevy, které se objevují mimo zažívací trakt, mají značný dopad na celkovou morbiditu a také kvalitu života pacientů. A někdy, jako v případě primární sklerozující cholangitidy, mohou být i život ohrožující.

Idiopatické střevní záněty představují multifaktoriální onemocnění, na jejichž patofyziologii se podílí celá řada typů buněk. Tato komplexnost už sama o sobě vede k systémovým konsekvencím. O složité interakci mezi jednotlivými buněčnými typy hovořil prof. Yehuda Chowers, specialista na léčbu IBD z izraelské Haify. Mimo jiné se zaměřil na populace Th17 lymfocytů, jenž jsou u IBD exprimovány ve zvýšené míře. Jsou charakteristické zvýšenou expresí prozánětlivých cytokinů, mezi jinými TNFα. Tento protein je klíčovou strukturou z hlediska terapeutického ovlivnění průběhu onemocnění – zaměřuje se na něj hned několik léků, bez nichž je moderní léčba IBD již nemyslitelná. Inhibitory TNFα se využívají nejen v gastroenterologii, ale u celé řady dalších autoimunitních onemocnění, především v revmatologii a dermatologii. Dalším cytokinem, který lymfocyty Th17 uvolňují, je interleukin IL‑17A. I ten je nyní možné terapeuticky zablokovat monoklonální protilátkou ustekimumabem. Efekt ustekimumabu byl jednoznačně prokázán u psoriázy. Předpoklad, že bude účinný i u IBD, se tedy nabízel – avšak nenaplnil. „Studie fáze II poněkud překvapivě ukázala, že u Crohnovy nemoci je blokáda IL‑17A ustekimumabem neúčinná a dokonce u některých nemocných průběh onemocnění zhoršila,“ upozornil Y. Chowers jen na jeden aspekt komplexnosti vztahů mezi inflamatorními procesy a jednotlivými orgánovými systémy.

Dalším mluvčím sympozia byl Remo Panaccione, který vede program léčby IBD na univerzitě v Calgary. Ten zdůraznil, že extraintestinální manifestace (EIM) se v nějaké své formě vyskytují u poloviny nemocných s idiopatickými střevními záněty a mohou se i sdružovat – jeden pacient trpí různými typy. „Při retrospektivním pohledu se často ukáže, že EIM diagnózu IBD předcházely, a to i o několik let, přítomnost EIM přitom může identifikovat pacienty se závažnější IBD.“ Někdy EIM mohou pro nemocného znamenat větší zátěž než samotné postižení střeva. Je třeba myslet i na to, že některé EIM mají své specifické asociované riziko – např. primární sklerozující cholangitida je samostatným rizikovým faktorem pro vznik karcinomu kolorekta a karcinomu žlučových cest. „Časné rozpoznání EIM a jejich vztahu k IBD může mít velký význam pro snížení celkové morbidity,“ řekl R. Panaccione.

Extraintestinální manifestace spojené s IBD zahrnují (mimo jiné) dermatologická, oftalmologická, hepatobiliární a především muskuloskeletální onemocnění. Některé EIM jsou spíše nezávislé na aktivitě IBD – např. uveitida, pyoderma gangrenosum, spondylartropatie a primární sklerozujicí cholangitis, jiné, jako periferní artropatie, jsou na aktivitě základního onemocnění závislé – jejich průběh tedy do značné míry kopíruje průběh základního onemocnění.

Periferní artropatie také představují nejčastější formu EIM. Typicky jde o asymetrickou artritidu, a to kolen, kyčlí, zápěstí, kotníků a loktů. Úspěšná léčba IBD často vede ke zlepšení těchto projevů. Naproti tomu polyartritida postihující hlavně malé klouby ruky je na aktivitě IBD nezávislá, stejně jako axiální artropatie, která zahrnuje sakroileitidu a ankylozující spodylitidu. Axiální artropatie jsou často asymptomatické, bývají nalezeny náhodně při RTG vyšetření a obvykle neodpovídají na terapii IBD. Platí také, že téměř všichni pacienti s IBD s pozitivním HLA‑B27 antigenem vyvinou ankylozující spondylitidu.

R. Panaccione upozornil také na to, že kolem 30 procent pacientů s IBD má alterované výsledky jaterních testů. „Nejobávanější hepatobiliární konsekvencí je pak primární sklerozující cholangitida, která v regionech postihuje až pět procent pacientů s IBD, častěji ty s ulcerózní kolitidou.“

Přibývá přitom důkazů pro to, že léčba IBD moderními léky má příznivý vliv i na EIM. Na zasedání ECCO v Amsterdamu byla prezentována práce, která shrnovala data z deseti studií hodnotících efekt inhibitoru TNFα adalimumabu u Crohnovy nemoci. Tato práce se zaměřila na účinek této léčby na čas do vymizení extraintestinálních manifestací. Hodnocení EIM bylo prováděno prostřednictvím indexu aktivity Crohnovy choroby, který zahrnuje skeletomuskulární, oftalmologické a kožní projevy. Tento nástroj byl hodnocen v 26. a 52. týdnu.

Na začátku byla EIM přítomna u poloviny pacientů. Medián času do vymizení EIM byl mezi pacienty léčenými adalimumabem signifikantně kratší než u nemocných na placebu.

V této souvislosti R. Panaccione zmínil i velkou otevřenou studii fáze IIIb CARE. V jejím rámci bylo léčeno 945 pacientů s Crohnovou nemocí adalimumabem. Při vstupu do studie mělo alespoň jednu EIM 53 procent z nich. Po dvaceti týdnech léčby se tento podíl snížil na 30 procent.

Nemocní s píštělí potřebují radiologa, gastroenterologa i chirurga

Podle různých zdrojů se 25 až 80 procent nemocných s IBD potýká s perianální píštělí, což nezřídka končí proktokolektomií. R. Panaccione se krátce věnoval diagnostice této komplikace. Zmínil práci z Mayo Clinic, podle které při detekci perianální píštěle u pacientů s IBD magnetická rezonance vykazovala senzitivitu 87 procent, vyšetření ultrazvukem a vyšetření pod anestezií pak shodně 91 procent. „Pokud se ale libovolné tyto dvě metody zkombinovaly, byla senzitivita stoprocentní.“ Tito nemocní potřebují skutečně multidisciplinární přístup. „Na péči o ně by se měl podílet zkušený radiolog s volným přístupem k magnetické rezonanci a ultrazvuku, uvážlivý gastroenterolog, který správně posoudí, kdy je čas začít s biologickou léčbou, případně pacienta referovat na chirurgický výkon, a přiměřeně agresivní chirurg, který si bere prevenci sepse osobně.“

Rovněž v algoritmu léčby perianální píštěle mají inhibitory TNFα své místo – tyto léky prokázaly v této indikaci svou účinnost jak v krátkodobém, tak v dlouhodobém horizontu. R. Panaccione to ukázal např. na datech ze studie CHARM. V ní všichni nemocní dostali indukční terapii adalimumabem a ve čtvrtém týdnu byli randomizovaně rozděleni buď k pokračování léčby adalimumabem, nebo do kontrolní větve s placebem, a to bez ohledu na přítomnost fistuly. Po 56 týdnech mohli všichni nemocní pokračovat v otevřené extenzi. Z 854 zařazených pacientů s Crohnovou chorobou mělo při zahájení studie píštěl 117 (70 bylo zařazeno do skupiny s adalimumabem a 47 na placebo). V rameni s aktivní látkou došlo k signifikantně vyššímu podílu pacientů s uzavřením píštěle (tedy stavu bez drenáže, ať už spontánní, nebo při mírném tlaku). Pokud k uzavření došlo, tak v devadesáti procentech případů přetrvávalo i po dalším roce.

To, že efekt adalimumabu přetrvává, dokládají i čtyřletá data, která se zabývala dalším osudem pacientů ze studií CHARM a ADHERE. Tuto analýzu R. Panaccione publikoval v časopise Alimentary Pharmacology & Therapeutics.

Podle této práce se více než polovina pacientů (54 procent), kteří v roce dosáhli remise, v remisi udržela i po čtyřech letech. Z nemocných, kteří na začátku měli perianální píštěl, byla po čtyřech letech čtvrtina bez této komplikace. Nebyly přitom zaznamenány žádné signály, které by upozorňovaly na zvýšený výskyt nežádoucích účinků během prodloužené léčby.

Dr. Panaccione také hovořil o souvislosti mezi IBD a hidradenitis suppurativa – vzácným onemocněním, jež se projevuje přítomností recidivujících kožních zánětlivých lézí, nodulů, abscesů, secernujících píštělí a jizvení. „Dle všeho se zde uplatňují velmi podobné patologické mechanismy, v důsledku čehož vzniká hidradenitis suppurativa u nemocných s IBD častěji než v obecné populaci.“ Zde je adalimumab jedinou schválenou biologickou léčbou. Podkladem pro tuto jeho registraci byly především studie PIONEER I a II. Integrovaná data z těchto studií ukazují, že adalimumab téměř zdvojnásobil oproti placebu počet pacientů, u kterých došlo k eliminaci píštěle (33 versus 19 procent) ve 12. týdnu.

Když CRP koreluje s odpovědí na léčbu

Sympozium zakončilo sdělení prof. Geerta D’Haense, který se věnoval tomu, jak biologická léčba ovlivňuje zánětlivou podstatu IBD. Podrobněji se věnoval úloze C‑reaktivního proteinu jako markeru zánětu – a také jako prediktivního markeru odpovědi na léčbu moderními léky. C‑reaktivní protein je exprimován hepatocyty jako součást akutní fáze odpovědi na prozánětlivé cytokiny (včetně TNFα). Prof. D’Haens zdůraznil, že vzhledem k rozdílné patofyziologii Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy je různý i význam CRP u těchto dvou onemocnění. U Crohnovy choroby zvýšení CRP silně koreluje s aktivitou onemocnění (a také dalšími markery zánětu, jako je fekální kalprotektin, sérová koncentrace amyloidu či IL‑6) a do značné míry předurčuje i budoucí nutnost kolektomie. I zprvu asymptomatičtí pacienti jsou častěji hospitalizováni, pokud mají zvýšené CRP. U ulcerózní kolitidy tato závislost je mnohem slabší, případně chybí zcela. „Z dat ze studií víme, že nemocní s Crohnovou chorobou a vyšším CRP lépe odpovídají na léčbu inhibitory TNFα,“ uvedl prof. Geert D’Haens.

V této souvislosti prof. D’Haens zmínil mimo jiné studii CLASSIC I, jejímž cílem bylo ověření účinnosti adalimumabu v indukčním podání u Crohnovy choroby. Jejím hlavním závěrem bylo, že adalimumab je účinnější než placebo v indukci remise u pacientů nepředléčených inhibitory TNFα. V rámci této práce se mimo jiné hodnotil efekt účinné látky na index CDAI, kvalitu života a také koncentraci CRP. Všechny dávky adalimumabu v ní vedly k signifikantnímu a rychlému poklesu koncentrace CRP oproti placebu. Podobná data pak prof. D’Haens ukázal na studii CHARM.

Hovořil i o studii, kterou loni A. Echarri publikoval v European Journal of Gastroenterology & Hepatology. Ta potvrdila souvislost mezi dosažením časné klinické remise, normalizací CRP a vysazením léčby. Jestliže pacienti léčení adalimumabem časné remise a normalizace CRP dosáhli, tak si v naprosté většině udrželi odpověď na léčbu i po dobu dalších 25 týdnů.

Konečný cíl managementu IBD

Prof. D’Haens také shrnul, co by mohlo v blízké budoucnosti udávat vývoj v léčbě IBD. Zastavil se například u nastupující lékové skupiny inhibitorů Janusovy kinázy (tofacitinib), blokátorů SMAD‑7 či inhibitorů receptoru S1P1 (ozanimod).

Tím konečným cílem managementu IBD je podle prof. D’Haense přiblížit se k optimálnímu stavu, kdy k diagnóze dojde ještě před výskytem prvních symptomů a precizovaná léčba na základě pokročilé fenotypizace povede k plnému slizničnímu zhojení a eliminaci symptomů i komplikací.

Zdroj: