Idiopatická plicní fibróza

Idiopatická plicní fibróza (IPF) je specifická forma chronické fibrotizující intersticiální pneumonie nejasné etiologie, která progreduje. Na světě je asi 5 milionů nemocných s IPF, prevalence se odhaduje na 2–30/100 000. Číselné údaje jsou bohužel významně podhodnoceny, mnoho pacientů zemře s jinou diagnózou, aniž by se vědělo, že trpěli IPF.

Hodnotná data přináší český registr IPF EMPIRE, dnes jsou zde ukládána data pacientů ze střední a východní Evropy. Dle něj je v ČR nyní (dle hlášení k 1. 11. 2015) 480 nemocných trpících IPF, z toho 181 pacientů, kteří jsou aktivně léčeni.

ETIOPATOGENEZE

Toto onemocnění se objevuje primárně u dospělých jedinců, má nejasnou etiologii, postihuje pouze plíce. Na patogenezi onemocnění se podílí mnoho faktorů (tab. 1).

Poškození epitelu plicního sklípku se děje během života pravidelně (kouření, chřipka, inhalace škodlivin aj.). Při poškození alveolárního epitelu se obnaží bazální membrána, u mladších jedinců s „normálním cytokinovým prostředím“ dochází k reepitelizaci. U osob středního věku, které mají určitý patologický sklon k hojení v rámci plic, se začnou alveolární léze hojit patologicky. Aktivuje se zevní cesta koagulace, začínají se množit myofibroblasty, které sem fyziologicky nepatří a putují sem na základě podnětů cytokinů z kostní dřeně a dále se tvoří z alveolárních epiteliálních buněk tzv. epitelo-mezenchymální transdiferenciací (obr. 1).

Závažnost onemocnění spočívá v tvorbě rozsáhlého množství extracelulární matrix kolagenu, který postupně přemění plíci v masu vaziva. Patogenetický proces je komplexní, neonemocní každý, riziková je populace ve věku od 40 let výše. Stárnutí organismu hraje významnou roli – ztrácí se schopnost buněk dělit se, zkracují se telomery, ztrácí se epiteliální integrita, cizí noxy snadněji způsobí alveolární poranění. V průběhu života dochází k mnohým epigenetickým změnám, působí mechanický stres (IPF začíná v dorzolatelární části plic, kde je plíce nejvíce namáhána), oxidační stres, infekce, objevují se mnohočetná poranění, potencuje se stárnutí alveolárních epiteliálních buněk, které se stávají náchylnějšími k apoptóze.

Zároveň zde hraje úlohu genetická dispozice – pravděpodobně mutace genu pro mucin, jež se podílí na složení hlenu ve žlázkách i surfaktantu (až u 60 % populace s IPF) –, dále se vyskytují familiární plicní fibrózy (zde přímo defekty surfaktantu a telomer). Významné je rovněž složení (spektrum) cytokinů, které je dáno genovými polymorfismy a určuje sklon k patologické reakci (např. genový polymorfismus pro IL-4, který zvyšuje jeho produkci).¹

PŘÍZNAKY

Typický pacient je středního a staršího věku. Onemocnění má pozvolný, plíživý průběh. Mezi typické příznaky patří chronická námahová dušnost, snadná unavitelnost, častý, vyčerpávající kašel, později hypoxémie s cyanózou. Idiopatická plicní fibróza je spojena s histopatologickým a/nebo s radiologickým obrazem obvyklé intersticiální pneumonie. V důsledku tvorby vaziva vzniká tzv. voštinovitá plíce. Asi u 75 % pacientů se objevuje krepitus a paličkovité prsty.

DIAGNOSTIKA

Na diagnostice se v ideálním případě podílí tzv. multidisciplinární tým – pneumolog, radiolog a patolog. Pro diagnózu IPF je třeba vyloučit jiné formy intersticiálních pneumonií, systémové nemoci pojiva a exogenní příčiny.

Funkční vyšetření

Spirometrie poskytuje informaci pouze o plicních objemech, usilovná vitální kapacita plic (forced vital capacity, FVC) v počátečních stadiích může být i normální. Pacient s normálními plicními funkcemi může mít IPF, je potřeba vždy vyšetřit i plicní difuzi – tzv. transfer faktor (TL_co), který ukazuje, jak je postižen poměr ventilace/perfuze a alveokapilární membrána.

Radiologické vyšetření

Zadopřední skiagram hrudníku bývá v 10–20 % případů všech intersticiálních procesů falešně negativní. Má rozlišení 3–4 mm, ale pro úroveň lobulů a alveolů je potřeba rozlišení 1–2 mm. Pro stanovení této diagnózy je nutné vyšetření hrudníku výpočetní tomografií s vysokou rozlišovací schopností (high resolution computer tomography, HRCT).

Bronchoalveolární laváž

Bronchoalveolární laváž je indikována v případě všech intersticiálních procesů, u IPF slouží spíše k vyloučení jiných příčin; má význam z hlediska diferenciální diagnostiky.

Laboratorní vyšetření

Laboratorní imunologické vyšetření slouží ke screeningu systémových nemocí pojiva (vyšetření autoprotilátek) a ke screeningu senzibilizace na organické antigeny (specifické IgG). Musí být provedeno u všech pacientů s podezřením na IPF k vyloučení exogenní alergické alveolitidy a systémových nemocí pojiva.

Biopsie

Plicní biopsie byla dříve zlatým standardem diagnostiky IPF, ale pacienti jsou staršího, pokročilého věku a mají ve spojení s chirurgickou plicní biopsií vyšší morbiditu a mortalitu. Toto vyšetření přináší pro pacienta vysoké riziko. Alternativou je nyní kryobiopsie – endoskopická metoda, která s minimální invazí dává možnost získat validní vzorečky plicní tkáně pro histopatologickou diagnostiku všech difuzních plicních procesů.

V diagnostice IPF je zásadní histopatologický a radiologický obraz obvyklé intersticiální pneumonie. Je nutné zdůraznit tzv. časovou heterogenitu postižení plicní tkáně u IPF, kdy část plicní tkáně, která je zcela normální, přímo sousedí s denzní fibrózou. V případě jasného klinického obrazu, typického obrazu na CT, při vyloučení systémových onemocnění pojiva a exogenních příčin máme určenu diagnózu plicní fibrózy. Pokud ale klinický obraz není jasný, pak je potřeba provést (kryo)biopsii.

Rozhodnutí v rámci multidisciplinární diskuse, že se pravděpodobně jedná o IPF, má zásadní vliv na prognózu pacienta. Čím dříve budeme pacienta léčit antifibrotickými léky, tím déle bude žít. Léčba zpomaluje pokles plicních funkcí, ale nedokáže zvrátit už proběhlé změny v plicní tkáni.

LÉČBA

Při přirozeném průběhu IPF dochází k progresivnímu poklesu plicních funkcí. Střední přežití pacienta je 2,5–3 roky. U některých nemocných se ale může jednat o rychlý pokles plicních funkcí nebo průběh provází akutní exacerbace (pod obrazem syndromu akutní dechové tísně – acute respiratory distress syndrome, ARDS) (obr. 2).

Nové doporučené postupy pro léčbu IPF z roku 2015² přinesly změny v léčebných postupech. Zcela principiální změnu představuje zásadní nedoporučení trojkombinace (prednison, azathioprin a N-acetylcystein) ambrisentanu, imatinibu a antikoagulancií. Celosvětově je etablována antifibrotická léčba pirfenidonem nebo nintedanibem. Pirfenidon tlumí proliferaci fibroblastů, tvorbu proteinů a cytokinů spojených s fibrózou a zvýšenou syntézu a akumulaci extracelulární matrix jako reakci na cytokinové růstové faktory, např. nádorový růstový faktor (TGFα, TGFβ). Nintedanib je trikinázový inhibitor, inhibuje proliferaci, migraci a diferenciaci plicních fibro blastů a myofibroblastů. Obě léčiva mají antifibrotické a protizánětlivé účinky, mají vliv na pokles plicních funkcí a na mortalitu, nevýhodou je jejich vyšší cena a možné nežádoucí účinky léčby.

Pravidla pro ukončení úhrady léčby versus klinická hodnocení

Všichni pacienti s IPF by měli být léčeni antifibrotickou léčbou, pojišťovna však bohužel výdaje za léčbu omezuje. Úhradu z veřejného zdravotního pojištění má stanovenu pirfenidon, je hrazen pro pacienty s hodnotami FVC v rozmezí 50–80 % náležitých hodnot (NH) a s TL_co 35 % NH a výše. Léčba nintedanibem je zatím hrazena pouze na základě podání žádosti reviznímu lékaři dle paragrafu 16 pro pacienty s hodnotami TL_co 30–35 %, s FVC převyšující 80 % NH, při intoleranci léčby pirfenidonem či při jejím selhání.

Klinická hodnocení prokázala, že i u pacientů starších 65 let s netypickým radiologickým obrazem IPF (možná IPF, bez voštinovité plíce) dochází k progresi onemocnění stejně rychle jako u nemocných trpících IPF s typickým obrazem. Studie INPULSIS doložila, že pokles FVC je u pacientů s normální vitální kapacitou ve srovnání s pacienty s už postiženými funkcemi obdobně rychlý, a tudíž léčit i pacienty s normálními plicními funkcemi má pro celkové přežití zásadní význam.³

Společná analýza výsledků studií ASCEND a CAPACITY⁴ hodnotila populaci pacientů s poklesem FVC za 3 a 6 měsíců a více než 10 %. Závěrem bylo konstatování, že vyhodnocování poklesu FVC v průběhu intervalů bezprostředně předcházejících a následujících po zahájení léčby není spolehlivou metodou pro stanovení léčebné odpovědi pacienta. Byl potvrzen přínos pokračování léčby i po poklesu plicních funkcí v průběhu léčby.

Nejen z těchto důvodů je důležité, aby byli pacienti diagnostikováni a odesláni včas do centra pro léčbu IPF (seznam center je dostupný na www.plicnifibroza.cz).

Všichni pacienti by měli být rehabilitováni. Dříve byla plošně doporučována léčba inhibitory protonové pumpy; antirefluxní léčba měla vyloučit mikroaspirace kyselého refluxátu a snížit pravděpodobnost alveolárních lézí a progresi nemoci. Poslední data ukazují, že efekt není tak výrazný.

Dále je jako antioxidant podáván N-acetylcystein v dávce 3× denně 600 mg jako prevence alveolárního poškození.

Akutní exacerbace IPF se řeší léčbou vysokými dávkami systémových kortikosteroidů a podáváním antibiotik.

Jako paliativní léčbu v pozdních stadiích nemoci mají pacienti doma koncentrátory kyslíku (stacionární, mobilní dle kritérií). Lze jim případně nabídnout zařazení do studie jako ad-on treatment (k podávané léčbě).

ZÁVĚR

V ČR vždy v době diagnózy zvažujeme, zda bude pacient vhodným kandidátem pro transplantaci plic. Počet transplantovaných nelze příliš zvýšit – je omezen počtem dárců a právě včasností diagnózy nemoci. Zásadní je časová prodleva, bohužel průměrná doba od symptomů k diagnóze je 2,2 roku, což je střední doba přežití pacienta, a polovina pacientů umírá v době, kdy jsou zapsáni na čekací listině (i z těch selektovaných pro transplantaci). Nejvýznamnější je včasná diagnóza (myslet na možnost diagnózy IPF) a včasná léčba. Snahou zdravotnických pracovníků je zabránit pojišťovně, aby aplikovala neodborná kritéria pro ukončování a limitaci léčby u pacientů, kteří by léčbu dostat měli.

LITERATURA

1. King TE, Pardo A, Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet 2011;378:1949–1961.

2. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192:e3–e19.

3. Maher TM, et al. INPULSIS, European Respiratory Congress, Amsterdam, 29 September 2015, session 462.

4. Nathan SJ, et al. Eff ect of Pirfenidone on Treatment-emergent (TE) All-cause Mortality (ACM) in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF): Pooled Data Analysis from ASCEND and CAPACITY. Oral presentation at European Respiratory Congress, Amsterdam, 29 September 2015. Abstr. 852820.

5. ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guidelines: Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. An update of 2011.

Zdroj: