Ibrutinib vstupuje na český trh

Společnost Janssen‑Cilag oznámila, že Evropská komise schválila registraci léku Imbruvica (ibrutinib). Jedná se o první perorální inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy (BTK), klíčového proteinu, který převádí signál z B‑buněčného receptoru na nitrobuněčné signální dráhy B‑lymfocytu. Ibrutinib vytváří silnou, kovalentní vazbu s touto kinázou, čímž blokuje přenos signálů pro přežití a nekontrolovanou proliferaci maligní B‑buňky.

Ibrutinib je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk (MCL) nebo u dospělých pacientů s relabovanou či rezistentní chronickou lymfatickou leukémií (CLL), včetně nemocných s delecí 17p a mutací TP53.

Lymfom z plášťových buněk, zejména při jeho recidivě, a chronická lymfatická leukémie s delecí 17p jsou řazeny mezi nevyléčitelná hematoonkologická onemocnění s velmi špatnou prognózou a s krátkou dobou přežití. „Tyto diagnózy patří mezi nejobtížněji léčitelná hematoonkologická onemocnění. Přes veškerý dosavadní pokrok zůstává prognóza těchto pacientů špatná a jedinou šancí je velmi náročná a riziková transplantace krvetvorných buněk, která se zdaleka nehodí pro všechny nemocné. Některé nové léky, kam patří zejména ibrutinib, dávají nyní nemocným novou naději na zlepšení jejich osudu,“ říká prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze.

Incidence CLL je v České republice 7,36 na 100 000 obyvatel, což znamená, že každých dvanáct hodin je diagnostikován nový pacient. Střední doba přežití se pohybuje mezi osmnácti měsíci a více než deseti lety podle stadia a biologické povahy onemocnění. Onemocnění nakonec progreduje u většiny pacientů, dochází k jeho relapsům a pacienti mají pokaždé menší počet léčebných možností. V případě delece 17p (del17p) a mutace TP53 je CLL spojena s agresivním průběhem onemocněním nereagujícím na léčbu. Tyto mutace vedou ke ztrátě funkce klíčového genu TP53, který snímá přítomnost abnormální DNA a spouští buď mechanismy opravy DNA, nebo buněčné apoptózy, je důležitý pro supresi nádoru a účinek cytotoxické chemoterapie.

Ibrutinib je indikován u těch pacientů s CLL, kteří nereagovali dostatečně na jednu nebo více předešlých terapií. Jako lék první volby je však indikován u pacientů s CLL s delecí 17p nebo mutací TP53, protože tito nemocní špatně reagují na standardní chemoimunoterapii. Klinické studie prokázaly 78% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve srovnání s nitrožilně podanou monoklonální protilátkou ofatumumabem, která je běžně používána k léčbě chronické lymfatické leukémie.

Lymfom z plášťových buněk je onemocnění se vzácným výskytem, které tvoří v České republice 7 % ze všech non‑ ‑Hodgkinových lymfomů. Onemocnění postihuje více muže, střední věk diagnózy je 65 let a polovina nemocných zemře do pěti let. Pokud se objeví recidiva onemocnění, je pravděpodobnost přežití jen něco málo přes jeden rok. MCL postihuje v typickém případě lymfatické uzliny, ale může se šířit do dalších tkání, jako je kostní dřeň, játra, slezina a trávicí trakt.

Léčivá látka ibrutinib je určena pro ty pacienty, kteří neodpověděli na úvodní léčbu nebo se u nich objevil lymfom opakovaně. Klinická studie provedená mezi 111 pacienty s relapsem nebo lymfomem nereagujícím na léčbu prokázala vysokou účinnost a efektivitu léku. Celková míra odpovědi na léčbu činila 68 % a doba přežití bez progrese onemocnění byla 13,9 měsíce.

Regulační autority hodnotí ibrutinib i v dalších indikacích

Ibrutinib byl schválen FDA pro léčbu pacientů s MCL v listopadu 2013, v únoru 2014 obdržel podmínečné schválení pro léčbu pacientů s CLL, kteří absolvovali minimálně jednu předchozí léčbu. Rozhodnutí o registraci u CLL následovalo v červenci 2014, včetně schválení v první linii léčby u pacientů s delecí 17p. Přípravek je také schválen v Izraeli k léčbě dospělých pacientů s MCL, kteří dostali minimálně jednu předchozí léčbu, a pro léčbu dospělých pacientů s CLL.

V Evropské unii zatím získal ibrutinib na základě rozhodnutí Evropské lékové agentury (EMA) registraci pro CLL a MCL. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států amerických (FDA) vydal 29. 1. 2015 registrační rozhodnutí i pro Waldenströmovu makroglobulinémii (WM), platné pro území USA. Hodnocené použití ibrutinibu v monoterapii a v kombinaci s jinými typy léčby probíhá i u několika dalších hematoonkologických diagnóz, například difuzního obrovskobuněčného B‑lymfomu (DLBCL), folikulárního lymfomu (FL) a vícečetného lymfomu (MM).

Přesvědčivé výsledky klinických studií

Schválení ibrutinibu k léčbě ve vybraných indikacích vycházelo z údajů ze studie fáze III (RESONATE) a studie fáze Ib–II (PCYC‑1102) u CLL a ze studie fáze II (PCYC‑1104) u MCL.

Studie RESONATE byla designována jako multicentrická, mezinárodní, otevřená, randomizovaná klinická studie fáze III, která hodnotila perorálně podávaný ibrutinib v monoterapii oproti intravenózní aplikaci ofatumumabu u pacientů s recidivující nebo rezistentní CLL (n = 391). Výsledky ze studie prokázaly, že při střední době sledování 9,4 měsíce vedl ibrutinib v monoterapii k významně lepšímu přežití bez progrese (PFS), celkovému přežití (OS) a celkové četnosti odpovědi (ORR) u této obtížně léčitelné populace pacientů bez ohledu na výchozí charakteristiky. Medián PFS v ramenu ofatumumabu byl 8,1 měsíce, v ramenu ibrutinibu mediánu nebylo dosaženo, protože případy progrese se objevily pomaleji. Výsledky PFS představují 78% snížení rizika progrese nebo úmrtí u pacientů léčených ibrutinibem ve srovnání s ofatumumabem. Mediánu OS nebylo dosaženo v žádném ramenu, ale při střední době sledování 9,4 měsíce ukázaly výsledky 57% snížení rizika úmrtí u pacientů léčených ibrutinibem oproti pacientům léčeným ofatumumabem. Výsledky odpovídaly napříč všemi výchozími podskupinami, včetně pacientů s delecí 17p.

Účinnost ibrutinibu u pacientů s relabujícím nebo refrakterním MCL byla hodnocena v otevřené, jednoramenné, multicentrické klinické studii fáze II (PCYC‑1104) u 111 pacientů. Byla pozorována celková četnost odpovědi 68 % s 21procentní četností kompletní odpovědi a 47procentní četností částečné odpovědi. Při střední době sledování 15,3 měsíce bylo střední trvání odpovědi 17,5 měsíce; střední přežití bez progrese bylo 13,9 měsíce.

Zdroj: MT