Ibrutinib mění prognózu obtížně zvládnutelných forem CLL

V současné době jsme svědky exponenciálního nárůstu poznatků v biologii B buněčných malignit. Zavedení nové generace léků do terapie chronické lymfocytární leukémie (CLL) umožnilo řešit jak terapeuticky obtížně zvládnutelné formy CLL, tak léčbu starších pacientů s řadou komorbidit. Jedním z léků, který se podílel na pokroku v léčbě CLL, především v léčbě relabujících, refrakterních a rizikových nemocných s delecí 17p, je ireverzibilní kovalentní inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy (BTK) ibrutinib. Právě ibrutinibu bylo věnováno ranní edukační sympozium XXIX. olomouckých hematologických dnů s názvem Léčba CLL a MCL ve světle nových možností. Farmaceutická společnost Janssen přizvala ke spolupráci doc. MUDr. Lukáše Smoleje, Ph.D., prim. MUDr. Martina Špačka, Ph.D., a doc. MUDr. Andreu Janíkovou, Ph.D., aby svými sděleními přispěli k vytvoření uceleného obrazu nových možností léčby CLL, jednomu z klíčových témat letošních Olomouckých dnů.

Docent Smolej seznámil posluchače se současnými možnostmi v léčbě relapsu a refrakterní CLL. Relapsem CLL je označen stav, kdy se onemocnění objeví za šest a více měsíců po dosažení léčebné odpovědi. Refrakterní CLL znamená nedosažení léčebné odpovědi či relaps do šesti měsíců po dosažení remise.

U pozdního relapsu, kdy léčebná odpověď na předchozí monoterapii (například chlorambucil) trvala alespoň rok (v případě kombinovaných, například fludarabinových režimů minimálně dva roky), je možné předcházející linii léčby zopakovat. „U časného relapsu a refrakterního onemocnění je nutno terapii změnit. Vždy je třeba zvažovat zařazení pacienta do klinické studie, protože nová léčba může jeho osud výrazně zlepšit,“ uvedl docent Smolej. „Mezi léčebné možnosti pro relabující/ refrakterní CLL patří například režim FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab), kombinace bendamustin + rituximab (vzhledem k off‑label indikaci bendamustinu je třeba žádat o schválení podle § 16 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění). Dále je možné podávat režimy na bázi rituximabu s vysokodávkovanými kortikoidy, anti‑CD52 protilátku alemtuzumab (v rámci specifického léčebného programu) či humánní anti‑CD20 protilátku ofatumumab (se schválením podle § 16 – není stanovena úhrada). Nové inhibitory signálních drah B buněčného receptoru, tedy inhibitor BTK ibrutinib a inhibitor fosfatidylinositol‑3‑kinázy‑delta idelalisib, lze v současnosti také podat pouze po schválení revizním lékařem na základě § 16, neboť zatím není stanovena jejich úhrada,“ vypočítává doc. Smolej.

Obávanou skupinou CLL jsou nemocní refrakterní na fludarabin. Velká část z nich má pokročilá stadia, masivní lymfadenopatii, často trpí závažnými infekcemi a jejich celkový stav se rychle zhoršuje. Těmto pacientům z důvodu těžce infiltrované kostní dřeně a kumulativní myelotoxicity předchozí terapie selhává krvetvorba a častěji se u nich vyskytuje Richterova transformace. To vše vede ke špatné odpovědi na záchrannou léčbu a výrazně nepříznivé prognóze. Mezi možnosti léčby fludarabin‑refrakterních nemocných patří alemtuzumab či režimy založené na vysokých dávkách kortikoidů v kombinaci s rituximabem. Režim R‑CHOP není pro léčbu refrakterní CLL vhodný a agresivní platinové režimy (např. R‑DHAP) by vzhledem k velmi výrazné toxicitě měly být používány s velkou opatrností pouze u vybraných mladších nemocných v dobrém stavu. Ze skupiny pacientů refrakterních na fludarabin se vyčleňuje skupina dvojitě refrakterních nemocných neodpovídajících na alemtuzumab. Jejich prognóza je extrémně špatná, medián přežití činí osm měsíců. Podobnou velmi problematickou skupinu tvoří pacienti fludarabin refrakterní s masivní lymfadenopatií, u kterých je prokázána nízká účinnost alemtuzumabu. U dvojitě refrakterních nemocných s CLL je registrována monoterapie vysokými dávkami ofatumumabu, problémem je však krátké trvání léčebné odpovědi.

Nepřehledná situace kolem alogenní transplantace

Jedinou potenciální kurativní metodou zůstává alogenní transplantace krvetvorných buněk. Přežití v pěti letech po transplantaci se pohybuje kolem 60 procent a nerelapsová mortalita kolem 20 procent. Nutná je ale dobrá kontrola choroby před transplantací. „Bohužel vznikla nepřehledná situace týkající se postavení alogenní transplantace v éře nových inhibitorů. Z dostupných údajů je vidět, že počet transplantací ve světě výrazně klesá, a je otázkou, zda je to správný trend, když si uvědomíme, jak krátké jsou zkušenosti z klinických studií týkajících se ibrutinibu a idelalisibu. Vzhledem k velmi nízkým počtům kompletních remisí je také již nyní zřejmé, že použití těchto inhibitorů v léčbě CLL nemá kurativní potenciál.

V nedávné době vyšel názor expertů Evropské společnosti pro transplantaci kostní dřeně (EBMT), kteří před uvažovanou alogenní transplantací doporučují nasadit jeden z moderních inhibitorů a v případě, že dojde k léčebné odpovědi, rozhodnout o pokračování léčby inhibitorem či provedení transplantace na základě individuálního zhodnocení rizika transplantace (přidružená onemocnění apod.) v poměru k rizikovosti CLL (del 17p či mutace TP53, komplexní karyotyp),“ uvádí docent Smolej a dodává: „V neposlední řadě, a o tom se málo mluví, je důležité u terminálních nemocných s refrakterní CLL zvážit přechod k paliativní/symptomatické léčbě s důrazem na zachování kvalitu života, neboť v terminálním stadiu může být pokračování v agresivní léčbě CLL příčinou závažných nežádoucích účinků a prodlužování utrpení nemocného.“

Budoucnost léčby CLL patří inhibitorům tyrosinkináz

„Po alkylačních látkách, éře monoterapie fludarabinem a dvojkombinaci fludarabinu s cyklofosfamidem byl dlouho pro mladší fit pacienty standardem léčebný režim FCR. V letošním roce přichází do hematoonkologie cílená léčba reprezentovaná inhibitory tyrosinkináz ibrutinibem a idelalisibem. Je prakticky jisté, že s jejich příchodem se změní i celé schéma léčby CLL,“ řekl v úvodu svého sdělení primář Špaček.

Zásadní význam v patogenezi CLL má B buněčný receptor (BCR). Je to transmembránový protein, který má antigen specifickou extracelulární část a část intracelulární, skládající se z Igα a Igβ řetězců. BCR reguluje celou řadu buněčných procesů zahrnujících proliferaci, diferenciaci, přežití, apoptózu a migraci. Zásadním prvkem patogeneze většiny B buněčných lymfomů je na antigenu nezávislá aktivace BCR signalizace. V jejím důsledku se uvede v činnost kaskáda nitrobuněčných proteinů, která společně s deregulací transkripčních faktorů vede k rozvoji nekontrolované proliferace krevní buňky.

Specifický perorální inhibitor ibrutinib dokáže vazbou na Brutonovu tyrosinkinázu signální dráhu BCR zablokovat. Tato kináza byla pojmenována po americkém lékaři Ogdenu Brutonovi, který v roce 1952 popsal imunitní nedostatečnost u malého chlapce způsobenou nedostatkem zralých B lymfocytů z důvodu defektu v syntéze tyrosinkinázy.

Srovnání ibrutinibu vůči ofatumumabu

Účinnost ibrutinibu v porovnání s ofatumumabem byla sledována v multicentrické, mezinárodní, otevřené, randomizované studii fáze III s názvem RESONATE. Celkem 391 pacientů bylo randomizováno do dvou ramen v poměru 1 : 1. Hlavním zařazovacím kritériem byla CLL a malobuněčný lymfom (SLL) vyžadující léčbu u pacientů nevhodných na terapii purinovými analogy a minimálně jedna předchozí systémová terapie. Vyřazovacím kritériem byla warfarinizace a silné inhibitory cytochromu P450 v lékové anamnéze. V obou ramenech se vyskytovali pacienti s delecí 17p. Primárním sledovaným cílem se stalo přežití bez progrese (PFS).

U ofatumumabu bylo dosaženo mediánu PFS 8,1 měsíce, u subpopulace s delecí 17p jen necelých šest měsíců. „U ibrutinibu po dobu sledování 9,4 měsíce nebylo mediánu PFS dosaženo, a to ani při prodloužení doby sledování na 16 měsíců. Při kratší době sledování nebylo u ibrutinibu dosaženo mediánu celkového přežití (OS). Při aktualizaci dat na ASH 2014 byl potvrzen signifikantní rozdíl ibrutinibu oproti ofatumumabu. U ibrutinibu docházelo k častějším krvácivým příhodám než u ofatumumabu (44 % vs. 12 %). Je tedy důležité dodržovat doporučení týkající se antikoagulační a antiagregační terapie,“ upozornil primář Špaček. Účinnost ibrutinibu byla také prokázána u 144 pacientů s delecí 17p ve studii PCYC‑1117 (RESONATE‑17). Po 11,5 měsíce sledování nebylo dosaženo mediánu PFS ani mediánu OS. „Na základě provedených studií byl ibrutinib (Imbruvica) v perorální dávce 420 mg denně schválen k léčbě pacientů s CLL s minimálně jednou předchozí léčbou nebo v první linii u nemocných s delecí 17p a u pacientů, u kterých není možné podávat imunochemoterapii. Důležité je pamatovat na interakci s inhibitory cytochromu P450 a současné podávání antikoagulancií,“ zakončil svoji přednášku MUDr. Špaček.

Změní ibrutinib prognózu v léčbě mantle cell lymfomu?

O další nozologické jednotce, která má velmi špatnou prognózu, lymfomu z plášťových buněk – mantle cell lymfomu (MCL) hovořila docentka Janíková. „Onemocnění patří mezi agresivní malobuněčné lymfomy. Objevuje se typicky u mužů nad 60 let a jeho frekvence v České republice činí šest až osm procent všech nově diagnostikovaných non‑ ‑Hodgkinových lymfomů,“ informovala docentka Janíková. Pacienti přicházejí většinou již v pokročilém stadiu choroby. Diagnostika je založena na nálezu typických změn v krevním obrazu a kostní dřeni, překvapivě časté bývá postižení GIT, především střeva, kde je patrná mnohočetná lymfomatózní polypóza.

„V léčbě mladších pacientů se uplatňuje kombinace intenzivní chemoterapie a rituximabu a transplantace krvetvorných buněk, u starších pacientů pouze méně intenzivní chemoterapie kombinovaná s rituximabem. Bohužel většina pacientů intenzivní účinnou chemoterapii nesnese, u nich přichází v úvahu udržovací terapie rituximabem. Zásadní perspektivu pro relabující a refrakterní MCL nyní nabízejí nové molekuly zasahující do signální dráhy BCR, které mají poměrně značnou účinnost a relativně nízkou toxicitu,“ vysvětlila doc. Janíková.

Vysokou účinnost ibrutinibu v monoterapii u pacientů s relabujícím a refrakterním MCL prokázala klinická studie fáze II, která sledovala 111 pacientů. Ibrutinib v monoterapii byl podáván v dávce 560 mg denně do progrese nebo intolerance. Pacienti byli velmi intenzivně předléčeni, celkem 55 procent z nich mělo za sebou tři a více (maximálně pět) linií léčby. „Celková léčebná odpověď byla pozorována u 68 procent nemocných s četností 21 procent kompletních a 47 procent parciálních remisí. Studie vedla k registraci ibrutinibu pro léčbu MCL,“ doplnila docentka Janíková.

V programu ASH 2014 byla publikována aktualizace této studie a výsledky dlouhodobého sledování po 26 měsících. Medián PFS dosáhl 13 měsíců, medián OS 23 měsíců, k dvouletému přežití bez progrese dospěla třetina pacientů. Pro porovnání jiná studie podobně zaměřená sledovala efekt léčby CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison) a bortezomib u pacientů v prvním relapsu mantle cell lymfomu. Medián PFS dosáhl 16,5 měsíce, medián OS 35,6 měsíce a dvouleté přežití bez progrese u 47 procent pacientů. Jak je vidět, samotný ibrutinib u více předléčené skupiny nemocných dosáhl srovnatelného efektu jako chemoterapie s cílenou léčbou, což je jistě pozoruhodné,“ uzavřela doc. Janíková.

Zdroj: Medical Tribune